《The Lancet Infectious Diseases》：Effectiveness and safety of 7-day high-dose primaquine and single-dose tafenoquine versus 14-day low-dose primaquine in patients with
Plasmodium vivax malaria (EFFORT): a multicentre, open-label, randomised, controlled, superiority trial
编辑推荐：
本研究针对间日疟根治现有方案的依从性差、复发风险高等临床难题，比较了无监督状态下7天高剂量伯氨喹和单剂量他非诺喹与标准14天低剂量伯氨喹方案的优效性。结果显示，在葡萄糖-6-磷酸脱氢酶活性正常的患者中，两种短程方案均能显著降低6个月内的复发风险，且耐受性良好，为优化全球间日疟根治策略提供了高级别循证依据。
疟疾，这个古老的疾病至今仍在全球多地肆虐。其中，由间日疟原虫引起的间日疟，因其寄生虫能够在肝脏中形成“休眠子”，具有独特的挑战性。即便初次感染得到控制，这些隐藏的休眠子也可能在数周甚至数月后被“唤醒”，导致疾病复发，反复折磨患者，加重贫血、发病率和死亡风险。为了彻底清除感染，需要进行“根治治疗”，即同时杀灭血液中的疟原虫和肝脏中的休眠子。目前，能够消除休眠子的药物只有伯氨喹和他非诺喹。然而，这两种药物都可能对葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏的患者引发严重的溶血风险。为了降低这种风险，许多疟疾流行国家推荐使用一个总剂量较低、但疗程长达14天的伯氨喹方案。但问题在于，现实中，很少有患者能坚持完这漫长的疗程。当治疗无人监督时，这个14天方案的有效性可能低至12%。这意味着，尽管接受了治疗，多数患者仍面临很高的复发可能。有没有更好的办法？缩短疗程能否提高患者的依从性？单次服药的他非诺喹能否提供一个更便捷、同样有效的选择？这便是EFFORT试验旨在回答的核心问题。
为了探究上述问题，研究人员开展了一项多中心、开放标签、随机、对照的优效性临床试验。研究采用了随机分组、分层设计，在埃塞俄比亚、巴基斯坦、印度尼西亚和柬埔寨四个国家开展，入组了960名患有非重症间日疟且葡萄糖-6-磷酸脱氢酶活性正常的成年患者。研究的关键技术方法包括：首先，通过现场调整男性中位值来确定葡萄糖-6-磷酸脱酶的正常范围，使用标准化设备进行筛查；其次，根据各国指南，所有患者先接受不同的血液期裂殖体杀灭药物治疗（如氯喹、双氢青蒿素-哌喹、青蒿琥酯-咯萘啶）；接着，患者被随机分配接受三种不同的抗复发治疗方案之一；最后，通过长达6个月的主动随访，使用显微镜检查和分子生物学方法监测疟疾复发情况，并记录安全事件。样本队列主要来自上述四个国家的门诊患者。
研究结果
有效性结果：在改良的意向治疗分析人群中，6个月内间日疟原虫血症的累积发生率，在7天高剂量伯氨喹组为13.0%，在他非诺喹组为12.6%，在14天低剂量伯氨喹组为18.5%。与他非诺喹组相比，7天高剂量伯氨喹组与14天低剂量伯氨喹组的风险比分别为0.66和0.64，显示出降低复发风险的趋势，尽管未达到预设的优效性界值。他非诺喹组与7天高剂量伯氨喹组的风险比则为0.96，表明两者有效性相似。症状性间日疟的累积发生率也呈现相似模式。
预设亚组分析：按国家进行的亚组分析显示，在印度尼西亚，当他非诺喹与双氢青蒿素-哌喹联用时，复发风险似乎高于其他两组。而在柬埔寨，当他非诺喹与青蒿琥酯-咯萘啶联用时，其复发风险与7天高剂量伯氨quine组相近，且低于14天低剂量伯氨喹组。这提示他非诺喹与不同青蒿素类联合用药之间可能存在不同的相互作用。
安全性结果：在安全性人群中，治疗相关不良事件的发生率在7天高剂量伯氨喹组为42.9%，他非诺喹组为22.2%，14天低剂量伯氨喹组为34.2%。大多数不良事件为轻度且具有自限性。最常见的与药物相关的不良事件是胃肠道症状。共有4例严重不良事件，其中2例（均发生在7天高剂量伯氨喹组，为胃肠道症状）被认为可能与研究药物有关。在14天低剂量伯氨喹组发生1例与研究药物无关的死亡。在血红蛋白变化方面，第3天时各组平均下降幅度均较小，无患者发生中度或重度贫血或需要输血。值得注意的是，研究中约有15%的患者葡萄糖-6-磷酸脱氢酶活性介于5-6 U/gHb之间（低于他非诺喹说明书中通常采用的6 U/gHb阈值），但无人发生溶血。
分子分析：对入组时和复发时的配对寄生虫样本进行的基因分型后分析显示，在7天高剂量伯氨喹组、他非诺喹组和14天低剂量伯氨喹组中，同源复发（可能代表复燃或再燃）的比例分别为37.5%、47.8%和38.7%。这表明在所有治疗组中，有相当一部分复发可能是由再感染引起的。在不同国家，同源复发的比例存在差异，可能反映了地方性流行程度的差异。
研究结论与讨论
EFFORT试验表明，在葡萄糖-6-磷酸脱氢酶活性正常的间日疟患者中，无监督使用的7天高剂量伯氨喹和单剂量他非诺喹耐受性良好，与目前大多数流行国家推荐的14天低剂量伯氨喹方案相比，能有效降低复发风险。他非诺喹作为一种单次给药的治疗方案，相比需要7天疗程的高剂量伯氨喹，具有显著的操作优势。该研究结果支持了2024年世界卫生组织指南的修订，即在葡萄糖-6-磷酸脱氢酶活性正常的患者中，推荐使用高总剂量伯氨喹（无论7天或14天）。
本研究的一个重要发现是，在柬埔寨，他非诺喹与青蒿琥酯-咯萘啶联用显示出良好的疗效，这与先前一项在印度尼西亚使用他非诺喹与双氢青蒿素-哌喹联用观察到高复发率的研究结果形成对比。这挑战了目前“他非诺喹应仅与氯喹联用”的推荐，并强调了需要进一步研究来量化他非诺喹与不同青蒿素类联合疗法联用时的复发风险。研究也发现，在目前推荐的300毫克固定剂量下，他非诺喹的毫克/公斤剂量在不同体重患者中差异很大，提示未来探索更高或体重适应性剂量可能进一步提升疗效。
在安全性方面，研究证实了在严格筛查葡萄糖-6-磷酸脱氢酶活性后，高剂量伯氨喹和他非诺喹的安全性。研究还纳入了部分葡萄糖-6-磷酸脱氢酶活性处于“临界”值（5-6 U/gHb）的患者，且未观察到溶血事件，这为未来可能放宽用药阈值提供了初步安全性数据。胃肠道症状是高剂量伯氨喹主要的不良反应，但通常轻微可控。研究中安排的第3天临床复查有助于早期发现潜在问题，但其在常规医疗中的可行性需结合各国卫生体系具体考量。
该研究的局限性包括：缺乏不接受抗复发治疗的对照组，因此无法直接计算相对于背景的疗效；研究把握度针对总体分析而非国家或联用药物亚组；随访期限于6个月，可能遗漏晚发复发；额外的访视可能使他非诺喹组不良事件报告偏多；临床试验环境下的依从性可能高于真实世界；以及未纳入儿童患者限制了结果的普适性。
总之，这项大规模、多国临床试验为优化间日疟的根治治疗提供了关键证据。它证实了短程、高剂量伯氨喹方案和他非诺喹单剂方案在提高依从性和降低复发风险方面的价值和安全性。研究结果支持将他非诺喹与氯喹联用的推荐地理范围扩展至高负担地区，并揭示了其与特定青蒿素类联合疗法联用的潜力，为未来治疗指南的更新和进一步研究方向奠定了坚实基础。论文发表于《柳叶刀-感染病学》。
