《Materials Today Chemistry》：Resveratrol-releasing hydrogel coating on titanium surface with osteogenic and anti-inflammatory properties enhanced osseointegration in diabetes mellitus
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糖尿病微环境下钛植入物表面微纳米结构修饰及白藜芦醇缓释水凝胶复合涂层对成骨/破骨调控及免疫微环境的影响研究。
Weina Wang|Jia Chen|Junxiao Li|Minghui He|Huijin Wang|Yunqi Shen|Xinkun Shen|Min Lai
江苏师范大学生命科学学院，中国江苏省徐州市，221116
摘要
有证据表明，糖尿病患者的骨代谢紊乱和骨微结构损伤会导致植入物松动率增加。因此，迫切需要改进植入物以适应糖尿病微环境中的骨缺陷治疗需求。在本研究中，通过酸蚀和阳极氧化技术在钛材料表面制备了微/纳米结构。随后，开发了一种局部药物释放系统，在微/纳米结构的钛表面（M/N Ti）上使用旋涂技术制备了一种释放白藜芦醇（Res）的明胶甲基丙烯酸酯（GelMA）水凝胶涂层，简称M/N Ti-GelMA(Res)。全面的材料表征验证了该涂层的成功制备，该涂层能够长时间持续释放药物。在体外糖尿病条件下，M/N Ti-GelMA(Res)组显著促进了成骨细胞的增殖和分化，表现为碱性磷酸酶（ALP）活性、胶原蛋白分泌、矿化作用以及成骨基因（RUNX2、ALP、Col-I、OPG、OCN）的上调。同时，它有效抑制了破骨细胞的生成，表现为破骨细胞特异性基因（NFAT、CTSK、MMP9、VATP、c-Fos、TRAP）的下调，并降低了TRAP活性。此外，该涂层通过促进巨噬细胞向促愈合的M2表型极化，调节了局部免疫微环境，从而减少了促炎细胞因子（IL-1β、TNF-α）的水平并提升了抗炎细胞因子IL-10的水平。在糖尿病大鼠股骨缺损模型中，显微计算机断层扫描和组织学分析证实，M/N Ti-GelMA(Res)植入物显著增强了新骨形成并改善了骨-植入物结合。本研究提出了一种基于水凝胶涂层的策略，作为改善糖尿病患者骨科和牙科植入物性能的综合性治疗方法。
引言
糖尿病（DM）是一种葡萄糖代谢紊乱的疾病，常伴有酰基化增加，导致血脂水平异常[1]。长期处于糖尿病微环境中会损害成骨细胞、破骨细胞及其他相关细胞，并改变骨组织的结构特性[2]。异常的骨代谢及相关疾病会导致继发性骨量丢失、骨质疏松，并可能引发骨折[3]。此外，糖尿病患者在受伤后（如骨折）的骨修复能力显著受损[4]。因此，需要开发更有效的方法来增强糖尿病患者的骨再生能力。
植入物与天然骨之间的界面对于启动骨与植入物之间必要的生物过程至关重要。植入物与骨的相互作用方式最终决定了植入物的成功率[5]。由于其优异的机械强度、耐腐蚀性和生物相容性，钛及其合金被广泛用于骨植入物领域。然而，这些材料具有生物惰性，可能导致植入物因与周围骨组织缺乏骨整合而失效[6]。在糖尿病患者中，骨代谢紊乱导致钛植入物的失败率更高。因此，开发适用于糖尿病患者的优质钛植入物至关重要。实现这一目标的一种方法是通过物理和化学方法改变钛植入物表面。例如，酸蚀和阳极氧化是提高表面粗糙度的有效技术，从而增加细胞粘附面积并增强骨整合[7,8]。为了创造更有利于促进骨与植入物整合的表面，通过酸蚀结合阳极氧化技术在钛表面制备了微/纳米结构。
除了拓扑结构修改外，将生物活性化合物应用于生物材料表面是另一种促进成骨的可行方法。白藜芦醇（Res）是一种存在于多种植物中的多酚类有机化合物，具有多种生物功能[9,10]。Res可以促进成骨细胞分化并减少破骨细胞形成，从而促进骨组织修复和再生[11,12]。Wang等人[13]发现Res可以通过调节绝经后骨质疏松大鼠模型中的自噬来促进成骨细胞分化。Poudel等人[14]证明Res可以防止多柔比星诱导的破骨细胞激活和分化。此外，Res还具有抗糖尿病特性[15,16]，Hwang等人[17]报告称Res在高糖条件下可以促进骨形成。在本研究中，选择Res作为生物活性剂来修饰钛表面，以促进糖尿病微环境中的骨形成。
为了实现Res的可控和局部释放，需要使用合适的载体。明胶甲基丙烯酸酯（GelMA）水凝胶因其可调的物理性质、生物相容性和模拟天然细胞外基质的能力而成为优秀的药物释放基质和涂层材料[18,19]。它已被广泛用于封装和控制各种治疗剂（包括小分子、肽和纳米颗粒）在骨再生中的应用[20,21]。其光交联性质使其成为金属植入物上制备稳定涂层的理想选择。
在本研究中，我们在微/纳米结构的钛（M/N Ti）植入物上制备了一种释放Res的GelMA水凝胶涂层，作为一种综合治疗策略，以在糖尿病条件下增强骨整合（图1）。该系统旨在控制Res的释放，同时促进成骨、抑制破骨细胞生成并调节局部免疫环境，从而重塑糖尿病骨微环境并改善植入物整合。
材料
钛箔（99.5%，厚度0.25毫米）和钛棒（99.5%，长度10毫米，直径1毫米）由西北有色金属研究院（中国宝鸡）提供。明胶和甲基丙烯酸酐购自Sigma-Aldrich（美国）。白藜芦醇购自东京化学工业公司（中国上海）。多巴胺购自Sigma Chemical（美国）。胎牛血清（FBS）由Procell Biotechnology公司（中国武汉）提供。α-最低必需培养基
样品表征
甲基丙烯酸酐（MA）与天然聚合物明胶成功反应后，GelMA的核磁共振（NMR）谱图中出现了代表MA双键的峰值，位于5.40 ppm和5.65 ppm处（图1A），表明MA甲基丙烯酸酯已与明胶成功反应[22]。经过适度甲基丙烯酸化后的GelMA的取代度（DS）约为34%。随后，在紫外线照射下，GelMA溶液
讨论
代谢性疾病糖尿病（DM）持续破坏了由成骨细胞驱动的骨形成与破骨细胞引起的骨吸收之间的复杂平衡。这种代谢紊乱会改变骨微结构，增加骨的脆弱性，显著提高骨折概率[3,4]，从而导致糖尿病患者的骨修复能力受损。为了解决这种受损的愈合微环境，人们探索了局部治疗策略
结论
在本研究中，成功在微/纳米结构的钛基底上制备了一种释放白藜芦醇的GelMA水凝胶涂层，实现了白藜芦醇的持续释放。体外实验表明，这种功能化涂层不仅促进了成骨细胞分化并抑制了破骨细胞形成，还减轻了糖尿病条件下的早期炎症反应。体内实验进一步证实，经过这种改性的钛植入物
CRediT作者贡献声明
Weina Wang：撰写——原始草稿、研究、数据分析。Jia Chen：研究、数据分析。Junxiao Li：研究、数据分析。Minghui He：研究、数据分析。Huijin Wang：研究。Yunqi Shen：研究。Xinkun Shen：监督、数据分析。Min Lai：撰写——审稿与编辑、监督、资金获取、数据分析。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能会影响本文工作的财务利益或个人关系。
致谢
本工作得到了江苏师范大学研究生研究与实践创新计划（2024XKT1531、2024XKT1590、2025XKT0979）的财政支持。
