线粒体定位的FABP4通过维持线粒体稳态来抑制依赖铁死亡（Ferroptosis）的结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）扩散

《The FASEB Journal》：Mitochondrial-Localized FABP4 Inhibits Ferroptosis-Dependent Mycobacterium tuberculosis Dissemination by Maintaining Mitochondrial Homeostasis

Mycobacterium tuberculosis感染通过下调线粒体FABP4引发脂质过氧化和ferroptosis，促进其增殖与扩散；过表达FABP4可抑制PPARG共激活因子1α和UCP2下调，降低ROS及脂质过氧化，同时通过恢复gpx4表达抑制Mtb增殖和细胞损伤，为结核病机制研究提供新视角。

　　

摘要

结核分枝杆菌（Mtb）是一种细胞内寄生病原体，可感染人类并可能引发结核病。最新研究表明，Mtb感染可在不同的细胞器中引发不同的免疫反应；然而，其背后的分子机制仍不甚明了。在本研究中，我们发现Mtb感染可以抑制线粒体中脂肪酸结合蛋白4（FABP4）的表达，促进脂质过氧化，并诱导铁死亡（ferroptosis），从而促进病原体的细胞内增殖和扩散。通过过表达线粒体FABP4，我们发现Mtb感染引起的PPARG共激活因子1α（PGC-1α）和解偶联蛋白2（UCP2）下调被抑制，导致线粒体中超氧化物水平降低、活性氧水平减少以及脂质过氧化减弱。此外，线粒体中FABP4的过表达使铁死亡标志物谷胱甘肽过氧化物酶4的表达恢复正常，从而抑制了Mtb的增殖和由此产生的细胞损伤。总之，我们的发现为理解结核病的致病分子机制提供了新的见解，表明研究病原体在不同细胞器中引发的免疫反应对于指导未来研究具有重要意义。

图形摘要

通过建立一种能够区分细胞器的结核分枝杆菌感染巨噬细胞模型，我们识别出一组比传统批量细胞RNA-seq方法更多的差异表达基因；这些基因具有明确的细胞器定位和生物学意义。通过将转录组分析与线粒体靶向拯救表达技术相结合，我们确定FABP4是关键蛋白。FABP4定位于线粒体，有助于维持线粒体的功能稳态，从而抑制结核分枝杆菌在宿主巨噬细胞中诱导的铁死亡。

利益冲突

作者声明不存在利益冲突。

数据可用性声明

本研究中报告的原始RNA测序数据已存入NCBI序列读取档案（SRA），生物项目编号分别为PRJNA1392026和PRJNA1391659。这些数据集可免费访问：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/sra/PRJNA1392026 和 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/sra/PRJNA1391659。