《The FASEB Journal》：The Application of PD-1 Inhibitors in Immunotherapy for Glioblastoma
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本综述系统阐述PD-1抑制剂在胶质母细胞瘤（GBM）免疫治疗中的机制、临床进展与联合策略，涵盖单药局限性与联合化疗/放疗/溶瘤病毒/疫苗/CTLA-4抑制剂/CAR-T等创新方案，为GBM精准治疗提供新思路（免疫检查点抑制剂ICI、PD-L1、MGMT甲基化等关键术语均有详述）。
胶质母细胞瘤（GBM）作为中枢神经系统最常见的原发性恶性脑肿瘤，以耐药性强、进展迅速和极低生存率为特征。尽管手术、放化疗等传统手段仍是标准疗法，但免疫治疗作为新一代治疗策略正展现出变革潜力。PD-1（程序性死亡蛋白-1）抑制剂通过阻断PD-1与其配体PD-L1/PD-L2的结合，逆转T细胞功能抑制，成为GBM治疗的研究热点。
PD-1抑制剂的分子机制与GBM的关联
PD-1/PD-L1通路是肿瘤免疫逃逸的核心环节。当PD-1与肿瘤细胞表面的PD-L1结合后，其ITIM/ITSM结构域磷酸化并招募SHP-2磷酸酶，进而抑制T细胞受体（TCR）下游的PI3K/AKT、ZAP70等信号通路，最终导致T细胞无法识别肿瘤细胞。GBM肿瘤微环境中PD-L1高表达的特性，为PD-1抑制剂提供了作用靶点。研究表明，PD-1抑制剂可重新激活T细胞，使其恢复识别和杀伤肿瘤细胞的能力。
单药治疗的局限性与突破
早期临床试验显示，PD-1抑制剂单药治疗GBM效果有限。例如，纳武利尤单抗（nivolumab）在复发GBM中未显著改善生存期，帕博利珠单抗（pembrolizumab）也仅对部分患者有效。但值得注意的是，某些MGMT启动子甲基化的患者对免疫治疗更敏感，这提示生物标志物筛选的重要性。
联合治疗的创新策略
- 1.
联合化疗：替莫唑胺（temozolomide）与PD-1抑制剂联用可增强抗肿瘤免疫反应。临床前研究显示，联合治疗显著缩小肿瘤体积并延长生存期。CheckMate 143试验证实，新诊断GBM患者中该组合方案安全可行。
- 2.
联合放疗：立体定向放疗联合PD-1抑制剂可改善局部免疫抑制状态。一项纳入6例GBM的临床试验中，联合方案使3例患者获得持久疾病控制，其中1例达到完全缓解。
- 3.
联合溶瘤病毒：溶瘤病毒DNX-2401与帕博利珠单抗联用，使复发GBM患者的12个月生存率达52.7%，3例患者长期存活超过45个月。新型溶瘤病毒C5252更同时表达抗PD-1抗体和IL-12，展现出更强疗效。
- 4.
联合疫苗：新抗原疫苗与PD-1抑制剂联用可激活特异性T细胞反应。一例患者接受树突状细胞疫苗联合治疗，69个月内无疾病进展。
- 5.
联合抗血管生成治疗：贝伐珠单抗与PD-1抑制剂联用可改善GBM控制率。研究发现，血管生成与免疫逃逸密切相关，双阻断策略可显著延长生存期。
- 6.
联合CTLA-4抑制剂：伊匹木单抗与纳武利尤单抗联用在新诊断GBM患者中，中位生存期达20.7个月，且安全性可控。
- 7.
联合CAR-T疗法：EGFRvIII靶向CAR-T细胞联合PD-1抑制剂，可显著增强肿瘤浸润淋巴细胞功能。GD2靶向CAR-T疗法也展现出潜力，但临床疗效仍需优化。
挑战与展望
当前GBM免疫治疗仍面临多重挑战：血脑屏障限制药物递送、肿瘤微环境高度免疫抑制、生物标志物筛选体系不完善等。未来需通过多组学分析、局部给药策略和新型联合方案，推动精准免疫治疗发展。尽管PD-1抑制剂单药疗效有限，但理性设计的联合疗法有望成为GBM治疗的新范式。
