综述：男性泌尿生殖道及其相关疾病中的非常规T细胞

《The FASEB Journal》：Unexplored Domain: The Unconventional T Cells in the Male Genitourinary Tract and Related Diseases

本综述系统阐述了男性泌尿生殖道中非常规T细胞（主要包括γδ T细胞、自然杀伤T细胞（NKT）和黏膜相关恒定T细胞（MAIT））的亚型、分布和功能。文章聚焦于这一相对未被深入探索的领域，总结了它们在维持局部免疫稳态、防御病原体入侵以及参与相关疾病（如感染和不孕症）中的关键作用，并探讨了其作为生物标志物和治疗靶点的临床潜力。

　　

在人体复杂的免疫大军中，除了我们熟知的常规T细胞，还存在着一类特殊的“先锋部队”和“多面手”——非常规T细胞。它们主要包含^γδT细胞、自然杀伤T细胞（NKT）和黏膜相关恒定T细胞（MAIT）。这些细胞不按常理出牌，其抗原识别不依赖于经典的主要组织相容性复合体（MHC），能快速响应，兼具先天性和适应性免疫特性，是黏膜屏障防御和免疫调节的关键角色。然而，长期以来，人们对它们在男性泌尿生殖道这一独特而重要的系统中的具体表现知之甚少。这篇综述旨在揭开这一领域的神秘面纱。

男性泌尿生殖道的免疫挑战

男性泌尿生殖系统（包括睾丸、附睾、前列腺、精囊、尿道等）是一个半开放系统，肩负着生殖和排尿的双重功能，时刻面临病原体（如大肠杆菌）入侵的风险。感染可引发前列腺炎、附睾炎、尿道炎等多种疾病，甚至导致不育。更重要的是，该系统内部存在精密的免疫平衡：一方面，需要对自身的生殖细胞（如精子）保持“免疫耐受”，避免自身免疫攻击；另一方面，又必须对外来病原体发起强有力的“免疫防御”。这种独特的“免疫特权”与“免疫防御”的共舞，尤其是在睾丸和附睾中，构成了一个复杂的免疫微环境，而非常规T细胞正是这个舞台上的核心演员之一。

非常规T细胞家族巡礼

在深入男性泌尿生殖道之前，我们先认识一下三位主角：

1. 1.
   ^γδT细胞：携带由^γ和^δ链组成的T细胞受体（TCR）。在人体内，主要根据V^δ链的使用分为V^δ1⁺和V^δ2⁺亚群。V^δ2⁺（尤其是V^γ9⁺V^δ2⁺）是外周血中的主要亚群，而V^δ1⁺则在多种组织中富集。它们能识别磷酸抗原，具有抗感染和抗肿瘤活性。
2. 2.
   自然杀伤T细胞（NKT）：同时表达^αβTCR和NK细胞表面标记，其抗原由CD1d分子递呈。I型NKT细胞具有半恒定的TCR，识别^α-半乳糖神经酰胺（^α-GalCer）等脂质抗原。
3. 3.
   黏膜相关恒定T细胞（MAIT）：具有半恒定的^αβTCR，通过MHC-I类相关蛋白MR1识别微生物核黄素代谢产物（如5-OP-RU），是抗细菌感染的重要战士。

男性泌尿生殖道中的非常规T细胞分布图

研究表明，非常规T细胞广泛存在于男性泌尿生殖道的各个器官，且分布具有组织特异性，在某些部位高度富集。

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  睾丸：在模型动物（如小鼠）中，^γδT细胞是睾丸中的主要T细胞群，可占CD3⁺T细胞的一半，并且是睾丸内白细胞介素-17（IL-17）的主要生产者。它们主要在青春期后依赖共生微生物和Toll样受体4（TLR4）/IL-1^α/IL-23信号通路扩增。NKT细胞在大鼠睾丸中比例很高，但在猕猴睾丸中比例较低。MAIT细胞在猕猴睾丸中未检测到。由于样本获取和检测技术的限制，人类睾丸中非常规T细胞的直接证据很少，但推测其同样存在并发挥关键作用。
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  附睾：小鼠附睾中^γδT细胞同样高度富集，占T淋巴细胞的30%-70%，且其密度从附睾头部到尾部逐渐增加，提示它们在不同区域承担不同的免疫监视功能。NKT细胞可通过单细胞转录组测序鉴定，但流式细胞术难以检测。MAIT细胞尚未被明确鉴定。
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  附属腺体（前列腺、精囊）：小鼠前列腺和精囊中的^γδT细胞约占T细胞的20%，其V^γ链组成和细胞因子产生谱（同时产生IL-17和干扰素-^γ（IFN-^γ））与睾丸中的不同。人类良性前列腺增生（BPH）组织中存在^γδT细胞、NKT细胞和MAIT细胞。大鼠前列腺中NKT细胞比例异常高（约30%）。
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  尿道：人类阴茎尿道黏膜中存在^γδT细胞和NKT细胞，而小鼠尿道中T细胞数量很少。
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  精液：精液中的白细胞部分来源于睾丸和附睾。^γδT细胞是精液中重要的非常规T细胞群，约占T细胞的40%，且以组织驻留特性的V^δ1⁺亚型为主，与外周血以V^δ2⁺为主的情况截然不同。这使得精液^γδT细胞成为了解男性泌尿生殖道局部免疫状态的独特窗口。

从旁观者到关键角色：在疾病中的临床意义

非常规T细胞不仅在维持生理平衡中起作用，更在疾病发生发展中扮演了重要角色，展现出作为生物标志物和治疗靶点的潜力。

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  前列腺癌：患者外周血中的MAIT细胞数量虽无显著变化，但其增殖能力和细胞因子（如IFN-^γ）分泌功能受损。有趣的是，前列腺癌组织中MAIT细胞富集与患者更好的无进展生存期（PFS）相关。外周血和前列腺组织中的^γδT细胞亚群比例变化不显著，但高级别肿瘤中其浸润有减少趋势。NKT细胞的研究结果不完全一致，有研究显示晚期患者其数量和IFN-^γ产生能力下降。
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  泌尿生殖道感染：在急性尿道炎患者的尿道分泌物中，^γδT细胞是培养出的主要T细胞亚群，提示其快速响应感染。免疫缺陷男性患者的循环MAIT细胞对细菌刺激的反应能力减弱，但MAIT细胞可在尿路感染（UTI）患者的尿液中检出。
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  免疫相关不孕：当男性生殖道感染（如沙眼衣原体）或存在抗精子抗体时，精液中的^γδT细胞数量会显著升高。研究表明，感染可激活组织驻留的^γδT细胞，它们在不依赖MHC的情况下识别病原体甚至精子抗原，进而可能启动针对精子的自身免疫反应，成为连接感染与免疫性不孕的关键桥梁。

挑战与未来方向

尽管取得了进展，该领域仍面临挑战。首先，对人类男性生殖道，尤其是附睾、精囊等组织中非常规T细胞的表征仍很不充分，对MAIT细胞的了解尤其欠缺。其次，目前知识大多源于小鼠等模型动物，但人与小鼠在非常规T细胞的亚群定义、分布和功能上存在显著差异，限制了动物研究结论向人类的直接转化。未来研究需结合单细胞转录组、空间多组学、高维流式细胞术等先进技术，加强对人类样本的直接分析。同时，利用类器官或人源化小鼠模型，深入研究非常规T细胞在感染、肿瘤和不孕症中的具体机制。最终，基于它们在精液、尿液等无创样本中的变化，开发新型诊断生物标志物；并针对其功能设计免疫疗法，为治疗男性泌尿生殖道疾病提供新策略。

总之，男性泌尿生殖道中富集的非常规T细胞是维系局部免疫平衡的核心力量，它们从防御前线到免疫调控的多元角色正被逐步揭示。随着研究的深入，这群“特殊战士”有望从基础的免疫学概念，走向临床诊断和治疗的舞台中央。