《Pharmacological Research》：Cytokine epigenetics network for gastric cancer progression and chemoresistance
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这篇综述深入探讨了细胞因子网络在胃癌（GC）发展和化疗耐药中的核心作用，并揭示了其如何受到表观遗传学机制（包括DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA）的动态调控。文章系统阐述了IL-6/JAK/STAT3、IL-8/NF-κB、IFN-γ/MHC-I和TGF-β等关键信号轴如何在表观遗传修饰的影响下，驱动肿瘤炎症、免疫逃逸、上皮-间质转化（EMT）、血管生成和癌症干细胞（CSC）特性的维持，最终导致胃癌的进展和治疗抵抗。文中还讨论了靶向这些相互作用（如IL-6/JAK/STAT抑制剂、表观遗传药物）的临床前及临床试验进展，为克服胃癌化疗耐药和开发新型联合疗法提供了重要的理论依据和潜在策略。
细胞因子与表观遗传的共舞：重塑胃癌进程与化疗耐药的复杂网络
胃癌（Gastric Cancer, GC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一，其高死亡率与晚期诊断、易转移和治疗抵抗密切相关。近年来，研究揭示了一个复杂的调控网络，其中细胞因子信号与表观遗传学改变相互交织，共同导演了胃癌的发生、进展及化疗耐药这场“大戏”。
表观遗传学掌控细胞因子信号的“十字路口”
在胃癌的肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）中，表观遗传修饰如同一个精密的“编程器”，重写了细胞因子的表达网络。DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑以及非编码RNA（包括miRNA、lncRNA和circRNA）的异常，共同调控着诸如IL-1β、IL-6、IL-8、IL-12、IFN-γ、TNF-α和TGF-β等关键细胞因子的表达。例如，促炎细胞因子IL-6和IL-8的启动子常发生去甲基化或组蛋白乙酰化，导致其表达持续升高；而抑癌细胞因子如IL-12和IFN-γ则常因启动子高甲基化而沉默。这种“抑善扬恶”的表观遗传重编程，为持续的炎症和致癌信号传导铺平了道路。幽门螺杆菌（H. pylori）和EB病毒感染更是此过程的“加速器”，它们能重塑宿主的表观遗传景观，进一步活化促肿瘤的细胞因子网络。
核心细胞因子信号轴：胃癌进程的“发动机”
IL-6/JAK/STAT3轴：炎症与耐药的核心驱动
IL-6/JAK/STAT3信号通路是连接慢性炎症与胃癌的核心纽带。在肿瘤微环境中，由癌细胞、癌相关成纤维细胞（CAFs）或肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）分泌的IL-6，与受体结合后激活JAK，进而磷酸化并活化STAT3。活化的STAT3形成二聚体转入细胞核，开启一系列促癌基因的转录，包括促进细胞周期的Cyclin D1和c-Myc、抑制凋亡的Bcl-xL和Mcl-1、驱动血管生成的VEGF、诱导免疫耐受的PD-L1，以及维持干细胞特性的SOX2、OCT4和NANOG。这条通路的持续激活，与胃癌细胞的增殖、生存、转移和化疗耐药（如对顺铂和5-氟尿嘧啶耐药）直接相关。此外，表观遗传学改变，如SOCS家族（STAT信号负调控因子）的沉默，进一步解除了对该通路的抑制，形成恶性循环。
IL-8/NF-κB轴：感染、炎症与恶性转化的桥梁
IL-8（CXCL8）是另一个关键的促炎趋化因子。慢性H. pylori感染通过TIFA/TRAF6等适配蛋白激活NF-κB和MAPK通路，从而强力诱导IL-8的转录。表观遗传上，IL-8启动子CpG位点的去甲基化，为NF-κB、AP-1等转录因子提供了结合位点，导致IL-8的持续高表达。高水平的IL-8通过结合其受体CXCR1/CXCR2，激活下游的PI3K/AKT、MAPK/ERK等通路，促进肿瘤细胞增殖、血管生成、侵袭，并通过上调ABCB1/MDR1等药物外排泵导致多药耐药。因此，IL-8/NF-κB轴成为连接细菌感染、慢性炎症与胃癌恶性进展的重要环节。
IFN-γ/MHC-I轴：免疫监视的“失守”
干扰素-γ（IFN-γ）主要由细胞毒性T细胞和自然杀伤细胞分泌，在抗肿瘤免疫中发挥核心作用。它通过激活JAK/STAT1信号通路上调主要组织相容性复合体I类分子（MHC-I）的表达，使肿瘤细胞易于被免疫系统识别和清除。然而在胃癌中，这一免疫监视机制常常失效。IFN-γ受体（IFNγR）亚基的遗传突变或启动子高甲基化会导致信号减弱。更关键的是，表观遗传沉默机制（如Polycomb抑制复合物介导的组蛋白修饰）会直接导致MHC-I及相关抗原处理基因的表达下调，使得肿瘤细胞“隐身”，从而逃避免疫攻击。这种免疫逃逸是肿瘤进展和免疫治疗耐药的重要原因。
TGF-β信号轴：具有双重角色的“矛盾体”
转化生长因子-β（TGF-β）信号在胃癌中扮演着双重角色：在肿瘤早期发挥抑癌作用，而在晚期则转化为促癌因子。TGF-β通过经典的SMAD依赖通路和非经典的SMAD非依赖通路（如PI3K/AKT）发挥作用。在进展期胃癌中，TGF-β信号可诱导上皮-间质转化（EMT），增强细胞的运动和侵袭能力。表观遗传机制，如组蛋白甲基转移酶EHMT2/G9a对TGF-β受体的沉默，或SMAD4的缺失，均可扰乱该通路，促进免疫耐受和化疗抵抗。例如，SMAD4缺失的肿瘤表现出癌症干细胞特性增强和PD-L1上调。
非编码RNA：细胞因子网络的“精密调节器”
非编码RNA在调控细胞因子网络中起着至关重要的作用，它们通过“分子海绵”吸附、转录调控或表观遗传修饰等方式发挥作用。
miRNA： 许多miRNA通过靶向细胞因子通路的关键元件来影响胃癌进程。例如，致癌性miR-27a、miR-215可上调P-gp/MDR1，导致化疗药物外排；miR-135a-5p则通过抑制PTEN促进耐药。而抑癌性miRNA如miR-148a-3p可通过调节伴侣蛋白CANX来影响MHC-I的组装，恢复抗肿瘤免疫。
lncRNA与circRNA： 长链非编码RNA（如HOTAIR、MALAT1）和环状RNA（如circAKT3、circPVT1）可通过吸附miRNA或招募表观遗传修饰复合物（如EZH2），来干扰细胞因子信号。它们有的促进化疗耐药和免疫逃逸（如通过稳定PD-L1），有的则具有抑癌功能。例如，lncRNA LIMIT能促进MHC-I的表达，增强肿瘤的免疫原性。
肿瘤微环境：细胞因子与表观遗传对话的“舞台”
肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），特别是M2型，是肿瘤微环境中细胞因子的重要来源。它们通过分泌CCL5等趋化因子，激活胃癌细胞中的CCR5/STAT3通路，进而上调DNA甲基转移酶1（DNMT1），导致肿瘤抑制基因（如凝胶溶素）的启动子高甲基化和沉默，从而促进肿瘤进展。这表明，基质细胞来源的信号可以通过表观遗传重编程直接影响癌细胞的恶性行为。针对TAMs的表观遗传重编程（如使用DNA甲基化抑制剂和组蛋白去乙酰化抑制剂）可将其从促瘤的M2型逆转为抗瘤的M1型，为治疗提供了新思路。
从机制到临床：靶向干预策略
理解细胞因子-表观遗传网络为胃癌治疗带来了新的靶点。目前的研究和临床试验正在探索多种策略：
靶向IL-6/JAK/STAT3轴： 使用IL-6抗体（Siltuximab）、IL-6受体抗体（Tocilizumab）或JAK抑制剂（Ruxolitinib, Tofacitinib）来阻断该通路。临床前研究表明，这些药物与化疗（如顺铂）或免疫检查点抑制剂（如抗PD-1）联用，可有效克服耐药性。
表观遗传疗法： DNA甲基转移酶抑制剂（如5-氮杂-2'-脱氧胞苷）和组蛋白去乙酰化酶抑制剂可逆转肿瘤抑制基因的沉默，恢复细胞因子网络的平衡，增强化疗敏感性和抗肿瘤免疫。
新型双功能制剂： 如同时靶向PD-L1和TGF-β的双特异性抗体SHR-1701，正在临床试验中评估其治疗胃癌的效果，旨在同时解除免疫抑制并阻断促癌信号。
挑战与未来方向： 尽管前景广阔，但肿瘤异质性、表观遗传可塑性和脱靶毒性仍是重大挑战。未来的精准医疗需要基于生物标志物（如IL-6水平、STAT3活化状态、TP53突变、PD-L1表达）对患者进行分层，并设计合理的联合治疗方案，整合靶向治疗、免疫治疗、表观遗传调节和传统化疗，以最终攻克胃癌的进展和耐药难题。
