Crotiglianoids A?M 是从 Croton tiglium 种子中提取的属于 tigliane 类型的二萜化合物，具有抗肝纤维化的作用

《Phytochemistry》：Crotiglianoids A?M, tigliane-type diterpenoids from the seeds of Croton tiglium and their anti-hepatic fibrosis activity

肝纤维化治疗新化合物研究：从Crotone tiglium种子中分离出20个tigliane型二萜化合物（13个新化合物），结构经光谱及化学转化确认，其中1和2号化合物显著抑制肝纤维化关键标志物表达。

　　

朱光海|韩振洲|黄荣|马丽芬|胡新义|张飞宇|廖一玲|甘璐|郭德安|李伟

南京中医药大学中药学院，中国南京 210023

摘要

对Croton tiglium种子的植物化学研究分离并鉴定了20种tigliane型二萜类化合物（1?20），其中包括13种此前未被描述的类似物，命名为crotiglianoids A?M（1?13）。通过全面的光谱分析阐明了它们的结构，并结合化学转化和比较电子圆二色性数据确定了它们的绝对构型。值得注意的是，crotiglianoids A（1）和B（2）是首次被鉴定出的20-nor-tigliane二萜类化合物。所有分离出的化合物均使用TGF-β1诱导的LX-2细胞模型评估了其抗肝纤维化的潜力，化合物1和2对纤维化关键生物标志物（包括纤维连接蛋白、α-平滑肌肌动蛋白和胶原蛋白I）的表达表现出显著的抑制作用。

引言

肝纤维化是持续肝损伤的病理后果，其特征是细胞外基质（ECM）成分的过度积累，这破坏了正常的肝脏结构和功能（Trautwein等人，2015；Wynn和Ramalingam，2012）。这种疾病的发病机制集中在肝星状细胞（HSCs）的激活上，这些细胞从静息的维生素A储存细胞转变为增殖性的纤维生成肌成纤维细胞（Kisseleva和Brenner，2021）。这种细胞转化主要由转化生长因子-β（TGF-β）信号通路调控，该通路通过刺激ECM合成同时抑制基质降解，在纤维化进展中起主导作用（Zhao等人，2022）。尽管在理解其分子机制方面取得了进展，但有效的抗纤维化疗法仍然有限（Roehlen等人，2020），这突显了开发新型治疗药物的迫切需求。 tigliane型二萜类化合物因其特有的5/7/6/3四环结构而成为药物开发的有希望的候选分子（Wang等人，2025）。这些化合物表现出显著的结构多样性和生物多功能性，历史上已知它们能强效调节蛋白激酶C（PKC）通路（Duran-Pena等人，2014）。最近的研究通过发现一种直接靶向载脂蛋白L2的代表性tigliane型二萜类化合物（Gan等人，2025），大大扩展了它们的治疗潜力，揭示了一种新的肝纤维化干预机制，并验证了这类化合物作为有前景的抗肝纤维化药物的有效性。 Croton tiglium（大戟科）广泛分布于热带和亚热带地区，传统上被用于治疗各种疾病，包括胃肠道疾病和头痛（Zhang等人，2022）。先前的植物化学研究表明，tigliane二萜类化合物是该物种的主要代谢产物（Wang等人，2015；Zhao等人，2016；El-Mekkawy等人，2000；Hu等人，2022；Du等人，2017；Zhang等人，2015）。在从多种药用植物中鉴定出抗肝纤维化活性成分后（Li等人，2025；Zhang等人，2025），进一步研究Croton tiglium种子的二萜类成分变得必要。本研究旨在系统地研究这些化合物并评估它们的抗肝纤维化潜力。

结果与讨论

crotiglianoid A（1）以白色无定形粉末的形式获得。其分子式根据HRESIMS在m/z 571.3624 [M + H]⁺处观察到的峰确定为C₃₄H₅₀O₇（理论值571.3629），表明存在十个氢缺乏指数（IHDs）。红外光谱分析显示了羟基（3413 cm^?1）和羰基（1710 cm^?1）团的特征吸收带。¹H NMR光谱数据显示了四个烯丙基质子的共振峰[δ_H 7.62 (1H, br s), 6.83 (1H, qd, J = 7.1,

结论

对C. tiglium种子的植物化学研究分离出了20种tigliane型二萜类化合物，其中包括13种此前未被描述的类似物crotiglianoids A?M（1?13）。通过广泛的光谱分析、化学转化和比较ECD分析明确了它们的结构。生物活性评估显示，化合物1和6表现出显著的抗肝纤维化效果，能够有效抑制关键的纤维化过程。

一般实验程序

1D和2D NMR光谱是在Bruker AM-500光谱仪上记录的。UV光谱是在Shimadzu UV-2600i光谱仪上获得的，IR光谱是使用Bruker Tensor 37红外光谱仪获得的。光学旋转是在Rudolph Autopol I自动偏振仪上测量的。HRESIMS数据是使用Thermo Scientific Quadrupole-Orbitrap LC-MS或Waters Micromass Q-TOF质谱仪获得的。ECD光谱是在Applied Photophysics Chirascan光谱仪上记录的。

作者贡献声明

甘璐：方法学、研究、资金获取。 廖一玲：方法学。 郭德安：监督、项目管理。 马丽芬：软件、研究。 黄荣：软件、资源。 张飞宇：软件。 胡新义：软件、方法学。 李伟：撰写——审稿与编辑、监督、项目管理。 韩振洲：验证、研究。 朱光海：撰写——初稿、方法学、研究、数据管理。

利益冲突声明

作者声明他们没有可能影响本研究报告工作的竞争性财务利益或个人关系。

致谢

本研究得到了国家自然科学基金（编号：22507156）和广东省自然科学基金（编号：2025A1515011199）的支持。