肿瘤来源的S100A14通过TLR4靶向星形胶质细胞，从而招募髓系来源的抑制细胞，促进脑转移；同时Curdione具有逆转这一过程的作用

《Phytomedicine》：Tumor-derived S100A14 targeted astrocytes via TLR4 to Recruit myeloid-derived suppressor cells promoting brain metastasis and Curdione reversal effect

Angelica sinensis多糖凝胶（ASP-G）通过激活PI3K/AKT/Nrf2通路抑制压力性溃疡（PU）小鼠模型中的铁死亡，促进伤口愈合和血管生成。

　　

Juhong Pei|Hongxia Tao|Qiuxia Yang|Lin Lv|Yuxia Ma|Lin Han

兰州大学护理学院，中国甘肃省兰州市730000

摘要

背景

当归多糖（ASP）具有显著的伤口愈合特性。然而，其在水溶液中的快速蒸发限制了其临床应用，从而缩短了其作用时间。在早期研究中，我们开发了一种基于凝胶的ASP制剂（ASP-G）。尽管ASP-G作为外用药物具有潜力，但其对伤口相关铁死亡（ferroptosis）的影响及其潜在机制尚未完全明了。

目的

本研究旨在阐明ASP-G促进伤口愈合的效果和机制。

方法

本研究评估了ASP-G在压力性溃疡（PU）小鼠模型中的伤口愈合效果，以及在缺氧-再氧合（OGD/R）或erastin刺激的内皮细胞系中的效果。

结果

在体内实验中，ASP-G加速了伤口愈合和血管生成，并在伤口组织中表现出抗铁死亡作用。同时，ASP-G处理后核因子红系2相关因子2（Nrf2）通路中的关键蛋白上调。蛋白质组学分析显示，差异表达的蛋白主要集中在磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）信号通路中。Western blot分析证实，ASP-G处理增加了PU小鼠伤口中PI3K和AKT的磷酸化水平。在体外实验中，ASP-G显著抑制了OGD/R诱导的内皮细胞铁死亡，增强了p-AKT、Nrf2和血红素加氧酶-1（HO-1）蛋白的表达，并改善了细胞迁移、增殖和管状形成。值得注意的是，这些保护作用可以通过抑制PI3K或敲低Nrf2来消除。结论： ASP-G通过激活PI3K/AKT/Nrf2通路抑制内皮细胞的铁死亡来促进伤口愈合。

引言

慢性伤口，包括压力性溃疡（PU）、糖尿病足溃疡和静脉性腿部溃疡，由于复杂的发病机制和治疗效果不佳，是全球主要的临床挑战（Gurtner等人，2008年）。PU是一种常见的皮肤疾病，通常发生在骨突处，由压力或压力与剪切力和/或摩擦力的共同作用引起（Norman等人，2022年），在老年人和其他行动不便的人群中较为常见（Anders等人，2010年）。PU的管理非常困难，复发率高，严重影响患者的生活质量并增加了社会的经济负担（Hajhosseini等人，2020年；Mervis和Phillips，2019年）。

迄今为止，缺血-再灌注（I/R）损伤被认为是PU形成的主要原因（Loerakker等人，2011年）。由于I/R损伤引起的血管病变、炎症反应和组织坏死，压力性溃疡的愈合常常受到严重阻碍（Li等人，2021b年；Inoue等人，2024年）。目前关于PU治疗的研究主要集中在抗菌策略、伤口酸化以及促进血管生成和微循环方面（Emmert等人，2021年）。增强受损血管的修复被认为是有效管理PU的关键组成部分（Yang等人，2018年）。尽管在理解血管修复机制方面取得了显著进展，但仍然缺乏能够有效促进PU部位血管再生和快速血管生成的治疗方法。

PU中的血管损伤是多方面细胞损伤的结果。虽然包括凋亡和坏死在内的多种调控细胞死亡途径可能同时存在并导致组织损失，但新的证据表明，在I/R损伤和内皮功能障碍的情况下，铁死亡是一个特别突出的机制（Pei等人，2024年）。铁死亡被定义为一种依赖铁的、受调控的细胞死亡形式，由细胞内Fe²⁺和脂质过氧化物的积累驱动（Stockwell等人，2017年）。其特征性表现——铁调节紊乱和广泛的脂质过氧化——与PU中反复的I/R循环引起的氧化微环境和代谢紊乱高度一致。值得注意的是，新的证据将铁死亡与伤口愈合障碍联系起来（Zhao等人，2025年）。在PU中普遍存在的缺氧条件下，血管内皮细胞表现出高水平的活性氧（ROS）、脂质过氧化和铁死亡相关蛋白，导致细胞活力下降和血管修复受损（Luo等人，2023年）。因此，抑制铁死亡已被证明可以减轻缺氧引起的内皮损伤并促进PU愈合，使铁死亡成为一个有前景的治疗靶点。

核因子红系2相关因子2（Nrf2）作为细胞氧化还原平衡的核心调节因子，在氧化应激下可以被激活（Liu等人，2021年）。Nrf2信号的激活不仅加速了伤口愈合和血管生成，还上调了关键的抗铁死亡成分，这些成分支持谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的活性，而GPX4是铁死亡的关键抑制剂（Xiao等人，2024年）。磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）通路是细胞存活和氧化还原平衡的关键调节因子，是Nrf2的强大上游激活剂（Pan等人，2025年；Hoxhaj和Manning，2020年）。因此，靶向激活PI3K/AKT/Nrf2轴是一种抑制内皮细胞铁死亡和促进PU血管再生的有效机制策略。

当归（Oliv.）Diels是一种传统中药，因其多种功效（包括促进造血、抗炎和镇痛）而被广泛应用，是伤口愈合制剂中的常用成分（Wei等人，2016年）。其主要活性成分——当归多糖（ASP）具有显著的伤口愈合特性，包括减轻氧化应激和通过PI3K/AKT通路促进血管生成（Du等人，2023年；Zhou等人，2025年；Zhuang等人，2018年）。然而，ASP在水溶液中的快速蒸发限制了其临床应用，从而缩短了其作用时间。为了提高其稳定性和治疗效果，我们开发了一种新型的基于凝胶的ASP制剂（ASP-G）（Tao等人，2025年）。尽管ASP-G作为外用药物具有潜力，但其对PU愈合过程中内皮细胞铁死亡的关键过程的影响尚未完全探索。

基于先前的研究结果，我们假设ASP-G通过抑制内皮细胞铁死亡来加速PU愈合，这种保护作用是通过激活PI3K/AKT/Nrf2信号通路实现的。通过探索ASP-G作为靶向治疗策略的潜力，本研究旨在为慢性伤口的靶向治疗提供新的见解。

试剂和化学品

Ferrostatin-1（Fer-1）、Erasstin和LY294002从MedChemExpress（美国新泽西州）购买。内皮细胞培养基（ECM）来自ScienCell（美国卡尔斯巴德），500 mL培养基含有5%胎牛血清（FBS）（v/v）、1%青霉素和链霉素（v/v）以及1%内皮细胞生长补充剂（v/v）。苏木精和伊红（H&E）及Masson三色染色试剂盒来自北京Solarbio科技有限公司（中国北京）。商业检测试剂盒用于

ASP-G加速了PU小鼠模型中的伤口愈合和血管生成

建立了PU小鼠模型，ASP-G治疗的实验时间线如图1A所示。在预定时间点拍摄的伤口代表性照片见图1B。宏观观察显示，ASP-G组和Fer-1组（用抗氧化剂Fer-1处理，该抗氧化剂可抑制铁死亡）的伤口完全愈合，而对照组和生理盐水组的伤口仍未愈合。ASP-G组的伤口愈合进展与

讨论

虽然先前的研究表明ASP-G具有促进PU愈合的潜力（Tao等人，2025年），但其潜在机制仍不清楚。在这里，我们提供了ASP-G激活PI3K/AKT/Nrf2信号通路的证据，并证明这种激活通过抑制内皮细胞中的铁死亡来促进PU愈合（图9）。这些发现不仅为ASP-G的治疗效果提供了机制基础，还为通过抑制铁死亡来治疗PU提供了依据。

结论

总之，这些结果表明，ASP-G通过激活PI3K/AKT/Nrf2通路抑制内皮细胞的铁死亡来促进伤口愈合。总体而言，这些发现表明ASP-G是治疗慢性伤口的有希望的候选药物，靶向PI3K/AKT/Nrf2轴以抑制铁死亡是一种值得进一步研究的有效治疗策略。

数据可用性声明

本研究的所有数据均可在论文/补充材料中找到，如有进一步查询，请联系作者。

资助声明

本研究得到了国家自然科学基金（编号82460867）和甘肃省重大科研项目联合基金（编号23JRRA1538）的支持。

作者贡献声明

Juhong Pei：撰写——原始草稿、监督、正式分析、数据管理。Hongxia Tao：撰写——原始草稿、正式分析、数据管理。Qiuxia Yang：软件操作、数据管理。Lin Lv：概念构思、实验设计。Yuxia Ma：实验实施。Lin Han：审稿与编辑、资金获取、正式分析。

未引用的参考文献

Lei等人，2022年；Li等人，2020年；Yang等人，2022a年

CRediT作者贡献声明

Juhong Pei：撰写——原始草稿、监督、正式分析、数据管理。Hongxia Tao：撰写——原始草稿、正式分析、数据管理。Qiuxia Yang：软件操作、数据管理。Lin Lv：实验设计、概念构思。Yuxia Ma：实验实施。Lin Han：审稿与编辑、资金获取、正式分析。

利益冲突声明

本论文中报告的工作不存在任何可能影响研究的财务或个人利益。

致谢

不适用。