《Polyhedron》：Structural insights and bioactivity of silver(I) triazole complexes with selective anticancer and broad-spectrum antimicrobial effects
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银(I)三唑类配合物L1-L5通过氢键和π-π堆积作用增强分子刚性，L2Ag对激素依赖性BT-474细胞选择性毒性（IC50=0.663 μM），L5Ag对两种乳腺癌细胞均有效（IC50=2.059-2.502 μM），且对所有测试菌株（铜绿假单胞菌MIC=32 μg/mL，白色念珠菌MIC=1 μg/mL）及耐药菌均显效，优于AgNO3和游离配体。
Karolina Gutmańska | Mateusz Da?ko | Ewa Augustin | Piotr Szweda | Marta Ry? | Anna Do??ga
波兰格但斯克工业大学，化学系，无机化学专业，Narutowicza 11/12，80-233 格但斯克
摘要
银(I)与三唑基配体的复合物作为多功能生物活性化合物受到了广泛关注。本文对一系列以1,2,3-三唑为基础的腈类衍生物L1–L5与银(I)形成的复合物进行了结构表征，发现这些复合物通过氢键以及C–H···π/π–π堆叠相互作用实现了稳定，这些作用可能增强了分子的刚性，并有助于与生物靶点进行选择性结合。在所研究的化合物中，L2Ag对激素依赖性的BT-474细胞表现出显著的选择性（IC50 = 0.663 μM），而L5Ag对激素依赖性的BT-474细胞（IC50 = 2.059 μM）和激素非依赖性的MDA-MB-231细胞系（IC50 = 2.502 μM）均具有相似的活性。所有复合物均表现出强烈的抗菌效果：对铜绿假单胞菌ATCC 27853（MIC = 32 μg/mL）和白色念珠菌ATCC 10231（MIC = 1 μg/mL，抑菌圈直径10 mm）有效，包括耐药菌株；而游离的配体无抗菌活性，AgNO3的抗菌效果明显较弱。这些结果表明，银(I)三唑复合物的结构特征在其选择性的抗癌和广谱抗菌活性中起着关键作用，凸显了它们作为可控释放生物活性银剂的潜力。
引言
乳腺癌是全球女性中最常见的恶性肿瘤[1]，尤其是激素非依赖性的三阴性乳腺癌（TNBC），由于其高度侵袭性、异质性和有限的治疗选择以及频繁的复发，预后较差[2][3][4][5][6][7][8][9]。因此，开发新的治疗策略是一项重大挑战。1,2,3-三唑衍生物因其能够抑制芳香化酶和雌激素生物合成而受到关注[10][11][12][13][14][15]，但其临床应用受到不良反应的限制[16][17]。与金属离子（尤其是银(I)）的配位已成为提高其生物活性的有效策略[18]，许多银(I)复合物的细胞毒性高于顺铂，例如基于萜啶的体系[19]、对MDA-MB-231细胞具有活性的多靶点银-环丙沙星复合物[20]以及氟化银卡宾复合物[21]。包含铁茂的超分子二聚体银(I)复合物由于银原子间的相互作用（Ag···Ag）而表现出显著的细胞毒性和强荧光特性，为诊断提供了额外潜力[22]。弱非共价作用（如Ag···Ag接触、π–π堆叠和氢键）进一步调节了分子的聚集、电子传递、细胞摄取、活性氧生成和光致发光[23]，从而同时增强了抗癌效果和光信号生成，适用于诊疗应用。
此外，大多数1,2,3-三唑衍生物在固态和溶液中均具有光致发光特性[24][25][26][27]，这使它们成为研究其与DNA相互作用的宝贵工具[28]。将Ag
+阳离子引入其结构中可以增强或抑制其发光[29][30]，有助于判断观察到的细胞毒性效应是由整个复合物还是主要来自金属离子本身引起的。这些发光特性不仅有助于评估其作为抗癌剂的潜力，还使其可作为敏感的生物传感器[31]。这种双重功能可以减少诊断程序的次数和侵入性，实现化疗期间抗癌药物的快速检测和追踪，从而使其监测成为有效癌症治疗的关键要素[32]。
三唑复合物不仅具有抗癌活性，还具有抗菌作用[33][34][35]，它们能破坏微生物细胞膜，导致细胞损伤和死亡。当与银离子（Ag
+结合时，这种效果会进一步增强，因为银还能损害细胞膜并干扰细菌代谢。关于银-三唑复合物的研究有限，但已显示出对念珠菌（MIC < 16 μg/mL）和革兰氏阴性细菌（如大肠杆菌，MIC < 16 μg/mL）的潜在活性[36][37]。这种多靶点作用使得这类复合物成为对抗耐药菌株的有希望的候选物质。
这些结果激发了本文中描述的基于1,2,3-三唑的腈类衍生物与AgNO3的新复合物的研制。这些化合物经过合成、结构表征，并在选定的细菌菌株上进行了抗菌活性测试。部分复合物还在激素依赖性的BT-374和激素非依赖性的MDA-MB-231细胞系上进行了测试，以评估其对激素依赖性和非依赖性乳腺癌的影响。
材料与方法
所使用的化学试剂如下：硝酸银(I) (V) AgNO3，纯度99%，POCh公司；氯丙酮，纯度96%，Thermo Scientific公司；苯乙炔，纯度≥95%，Apollo Scientific公司；苯胺，纯度99.5%，Thermo Scientific公司；4-乙炔基苯腈，纯度98%，Angene公司；3-乙炔基苯腈，纯度98%，Angene公司；4-氨基苯腈，纯度99.9%，AmBeed公司；2-氨基苯腈，纯度98.79%，AmBeed公司；3-氨基苯腈，纯度≥95%，Chemat公司；1-(1-苄基三唑-4-基)-N,N-双[(1-苄基三唑-4-基)甲基]甲胺（TTB），纯度98%，Angene公司；叔丁基亚硝酸盐。
银(I)复合物的制备与晶体学表征
三唑配体L1–L5的合成方法如下：首先，将相应的苯胺衍生物使用叔丁基亚硝酸盐(t-BuONO)和三甲硅基叠氮化物(TMSN3)转化为叠氮化物；然后，在五水合硫酸铜和1 M钠水溶液的存在下，将所得到的粗中间体与苯乙炔进行1,3-偶极环加成反应。
结论
银(I)与三唑基配体L1–L5形成的复合物通过C–H···N/O氢键、C–H···π和π–π堆叠相互作用得到稳定，这些作用可能增强了分子的刚性，并有助于与生物靶点进行选择性结合。细胞毒性研究表明，L2Ag对激素依赖性的BT-474细胞表现出显著的选择性，而L5Ag对BT-474和MDA-MB-231细胞系均具有类似的活性。游离的配体没有表现出细胞毒性，而AgNO3的抗菌效果较弱。
CRediT作者贡献声明
Karolina Gutmańska：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、可视化、方法学研究、数据分析、概念构建。
Mateusz Da?ko：初稿撰写、方法学研究、数据分析、概念构建。
Ewa Augustin：初稿撰写、数据分析。
Piotr Szweda：初稿撰写、方法学研究、数据分析。
Marta Ry?：初稿撰写、方法学研究、数据分析。
Anna Do??ga：审稿与编辑、初稿撰写。
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。
致谢
感谢格但斯克工业大学在SILICIUM – ‘卓越计划 – 研究型大学’项目下提供的DEC-2/2021/IDUB/V.6/Si资助，对该研究给予了支持。
