《Revue Neurologique》：Stress-induced seizure susceptibility (“Psychoepileptogenesis”): From psychological trauma to epileptogenic network reorganization
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本文综述了“心理性癫痫发生”这一新兴概念，指出急慢性心理应激与创伤不仅是癫痫发作的诱因，更能通过促发边缘系统（如杏仁核、海马）神经回路重组，主动参与癫痫的发生发展，为理解癫痫的发病机制及制定整合神经-精神维度的干预策略提供了新视角。
引言：从“为何发作”到“发作概率”的范式转变
癫痫发作是所有哺乳动物神经网络的固有能力，健康个体与癫痫患者的区别在于自发性癫痫发作的概率高低。传统研究集中于结构性脑损伤、感染或基因突变等致病性损害，但越来越多的证据表明，心理应激和创伤可能是同样强大却未被充分认识的驱动回路重组、增加发作概率的因素，这一现象被命名为“心理性癫痫发生”。关键的是，应激暴露相对于脑发育的时机是决定癫痫发生易感性的一个基本因素。在产前和幼儿期，海马和杏仁核等边缘结构对压力激素表现出高度敏感性，而青春期大脑则在持续成熟过程中表现出前额叶皮层的脆弱性增加。这种发育窗口效应意味着，特定生命阶段发生的应激和创伤可能会差异性地改变发作概率和癫痫发生风险。
动物证据：应激促进癫痫发生
啮齿类实验模型提供了有力证据，表明即使没有明显的行为病理学改变，应激也能降低癫痫发作阈值并促进癫痫发生。
早期产后应激
越来越多的实验证据强调了早期生活应激在增强癫痫发生易感性中的作用。研究表明，延长母鼠分离（MS）——一种成熟的早期生活应激模型——会使大鼠对边缘性癫痫产生持久的易感性。在随后的杏仁核电点燃实验中，经历过MS的雌性大鼠表现出显著增强的癫痫发生反应：它们需要更少的刺激就能达到完全点燃状态，并且后放电阈值低于对照组。这种效应具有性别特异性，因为在雄性大鼠中未发现显著差异。该研究认为，出生后早期的应激会导致海马和杏仁核等边缘结构的持久性改变，从而促成长期的促癫痫发生表型。
进一步研究发现，先前暴露于MS的雌性大鼠在癫痫发作后，其皮质酮反应比对照组更强烈且更持久。这种下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴过度反应与点燃过程中更低的发作阈值和更长的发作持续时间相关。重要的是，使用皮质酮合成抑制剂美替拉酮可以逆转MS引起的神经内分泌和癫痫发生效应。这表明早期生活应激诱导的持续性促癫痫发生状态至少部分是由HPA轴失调和过量糖皮质激素分泌介导的。早期生活应激可以通过涉及表观遗传修饰、GABA能抑制受损和神经发生减少的机制，改变应激敏感脑区——特别是海马、杏仁核和前额叶皮层——的发育轨迹。这些神经生物学改变被认为会持续到成年期，使个体更容易出现癫痫发作和发生癫痫。当应激暴露与大脑成熟的关键期重合时，其影响似乎尤为显著。
成熟动物的应激
在成年啮齿类动物中，慢性心理社会应激可以诱发潜在的癫痫及其神经精神共病的易感性，即使在没有明显病理改变的情况下也是如此。研究使用“双重打击”模型，首先让成年雄性大鼠经历慢性社交挫败（SD），然后暴露于海人酸以诱导癫痫持续状态（SE）。值得注意的是，仅SD程序本身不会导致抑郁样行为或癫痫发作。然而，约50%的应激动物（指定为SDL，即脑源性神经营养因子（BDNF）血清水平低者）表现出显著降低的SE诱导阈值，并且比非应激对照组或应激弹性大鼠（SDN，BDNF水平正常）更快、更严重地发展为癫痫。
这种增加的易感性与持续的低水平血清BDNF密切相关，BDNF可作为易感性的生物标志物。此外，一旦癫痫形成，SDL大鼠会表现出全面的抑郁样特征——包括快感缺乏、无助感和HPA轴过度活跃——以及在空间和非空间记忆任务中的认知障碍。这些结果在仅经历SD或仅经历SE的动物中均未观察到，突显了先前未解决的应激与癫痫发生之间的相互作用。关键的是，在诱导SE之前，使用BDNF模拟物7，8-二羟基黄酮（7，8-DHF）进行预防性治疗，可以防止易感动物出现抑郁和认知症状。尽管这种治疗没有减少癫痫发作频率或延迟癫痫发生，但它将癫痫发作活动与共病行为结果分离开来。这表明，虽然应激诱导的神经生物学变化同时促进了癫痫及其共病，但各自的潜在机制可能在初始损害的下游出现分歧。
另一项研究探讨了抗氧化治疗是否可以减轻因先前应激而变得脆弱的动物的癫痫相关共病。与第一项研究类似，作者首先通过SD诱导易感性，这种应激经历使一些大鼠（SDL）的BDNF水平持续偏低。在诱导SE触发癫痫发生后，易感的SDL大鼠与非易感（SDN）大鼠相比，出现了更严重的癫痫、抑郁样行为和认知缺陷。在SE发作后开始的短暂抗氧化剂tempol治疗，使氧化应激标志物恢复正常，减少了癫痫发作负担，并防止了SDL大鼠出现共病。这些发现强调了应激反应性个体差异——即稳态负荷差异——在塑造癫痫发生风险中的重要性。它们也为成年期潜在的应激相关易感性如何被随后的神经损伤所揭示提供了一个令人信服的模型，并为基于应激生物标志物（如血清BDNF）的靶向早期干预策略提供了概念验证。然而，尽管这些化合物在上述实验性临床前模型中已证明了预防应激相关癫痫发生的概念，但目前尚无其有效性的临床证据。
人类研究
主要有两类临床数据可以为心理创伤在癫痫发展中的作用提供线索。第一，心理创伤后癫痫发生的时间进程和特征；第二，癫痫患者中创伤后应激障碍（PTSD）的发病率和影响。心理性癫痫发生的概念是指严重的心理应激或创伤可以诱发促进癫痫发生的脑部变化。在人类癫痫发生中，应激相关通路涉及HPA轴的激活（CRH/ACTH/皮质醇升高）、神经营养因子（如BDNF）和炎症的变化；并且可能与经典通路协同作用。慢性应激可以通过这些激素和神经可塑性效应启动大脑——这是一种“双重打击”模型，其中初始应激源使神经网络敏感化，随后的损害诱发癫痫发作。临床研究支持心理性癫痫发生的可能性，尽管现有数据的性质尚不能对因果关系与临床关联得出确切的结论。
癫痫与既往创伤的关联
来自临床和流行病学研究的几条证据线共同表明，在某些情况下，癫痫可能在经历重大的情绪或心理创伤经历后开始。一项定性研究发现，所有参与者在首次癫痫发作前的12个月内都经历过一个或多个重大生活事件，包括失业、分手、丧亲之痛或多个同时发生的压力源。另一项研究报告称，约千分之五的患者在经历重大生活压力源（如近亲去世）后的三个月内发展为癫痫。在一项研究中，18.6%的癫痫患者报告他们的首次癫痫发作发生在创伤事件发生前后。具体来说，八名患者在创伤事件发生后六个月内经历了首次发作，另外两名患者在癫痫发作的同时出现了PTSD症状，通常是在反复的童年创伤背景下。这表明，在近五分之一的病例中，情绪创伤可能不仅在加剧癫痫发作易感性方面发挥了作用，而且可能参与了癫痫过程本身的启动。一些流行病学研究进一步支持了这种关联。
一项最近的横断面观察性研究纳入了182名成年癫痫患者。作者根据潜在的创伤经历发生时间将患者分为三组：癫痫发作前、癫痫发作后或无创伤。他们发现，182名患者中有61人（33.5%）报告在癫痫发作前经历过创伤。在这61名患者中，颞叶癫痫（TLE）的患病率（78.3%）显著高于其他组。此外，“发作前”组更早暴露于创伤（平均年龄12.21岁），创伤负荷更高，童年虐待更多。这些发现表明，严重的心理应激在某些人群中可能充当癫痫发生的促进者——甚至是触发因素。我们可以假设，由于杏仁核和海马对癫痫发生效应的应激易感性，在这些癫痫队列中，内侧TLE可能占比过高，但迄今为止的人群数据尚未能显示出TLE占优势。
癫痫患者中PTSD的高患病率
PTSD在癫痫患者中似乎比例过高。一项研究发现，85%的癫痫患者报告有创伤经历，尽管只有37%符合PTSD诊断标准，但与一般人群相比，这个比例仍然很高。另一项研究发现，26%的癫痫患者符合PTSD标准，而对照组为7%，并且癫痫患者还存在独特的发作期和发作间期PTSD样症状。一项关于精神共病的荟萃分析证实，与非癫痫人群相比，癫痫患者的PTSD发生率显著更高，比值比为1.76。
与癫痫和创伤相关的脑网络改变
与心理创伤和应激相关的变化可能反映在癫痫患者的大脑网络变化中，这可以通过电生理学方法、结构神经影像学和功能神经影像学方法进行研究。
一项研究调查了PTSD（特别是源于童年创伤的PTSD）如何影响药物难治性TLE（TDRE）患者的功能性脑网络。使用立体脑电图（SEEG），作者比较了23名TDRE患者——11名患有PTSD（PTSD+）和12名未患（PTSD?）。PTSD+组在这些区域的几个部分，特别是在癫痫发生侧的大脑同侧，表现出显著增加的功能连接，而对侧海马的连接性降低。两组之间的癫痫发生指数没有观察到显著差异。这些结果与最近一项针对PTSD患者的功能磁共振成像（fMRI）研究一致，该研究显示右颞叶和右腹内侧前额叶皮层的连接性增加。
一项最近对87名药物难治性局灶性癫痫患者进行的7T MRI体积测量研究表明，双侧杏仁核（特别是基底外侧复合体的亚核）的增大与更严重的PTSD和抑郁症状相关。
一项氟代脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（FDG-PET）研究比较了15名患有TLE和PTSD的患者、24名患有TLE但无PTSD的患者以及30名健康对照者的代谢差异。结果显示，与不伴有PTSD的TLE患者相比，伴有PTSD的TLE患者右侧颞极和右侧眶额叶的代谢减退更明显，这指向了旁边缘网络的变化。这些发现进一步支持了精神共病诱导的功能改变与关键边缘结构内的结构变化之间存在相互关系的论点。
与应激、PTSD和癫痫相关的认知变化
通过改变脑网络的特性，PTSD在癫痫患者中的存在也可能影响他们的认知功能。研究表明，应激敏感的TLE患者对负面刺激表现出注意偏向。有趣的是，这些患者大多数是在应激/创伤事件发生后癫痫发作的女性。一项专门研究PTSD与癫痫共存的认知效应的研究比较了54名药物难治性癫痫（DRE）患者和61名健康对照者。结果表明，虽然癫痫患者的注意力控制能力普遍低于健康个体，但有PTSD症状的患者表现出注意力执行控制的显著过度参与，其表现效率随着症状严重程度的增加而提高。相反，在情绪情境中，这些患者表现出抑制能力降低（错误率更高），这与对厌恶刺激（如愤怒面孔）反应时间加快的超警觉性有关。矛盾的是，有PTSD症状的患者报告了更好的感知癫痫控制，这可能是因为他们高度警觉的状态使他们能够更有效地识别和预见癫痫发作的预警信号。
心理性癫痫发生与精神共病之间的联系
精神共病发生在50%的DRE患者中，其中焦虑和抑郁最为普遍。癫痫中精神共病的起源很可能是多因素而非单一的。它们可能反映了病前易感性（例如，早年逆境）、癫痫发作相关的神经生物学变化、抗癫痫药物的不良反应以及慢性疾病的心理学影响。然而，一些研究表明，心理创伤并不仅仅与癫痫共存，而是主动重组神经回路，同时增加癫痫发作和精神疾病发展的概率。
心理创伤作为潜在共同病因的作用得到了患者高创伤报告率的支持。大约78%的癫痫患者报告曾暴露于创伤事件，而健康对照组为52%。在Ertan等人的研究中，在癫痫发作前经历过创伤的患者（“发作前”组）与无创伤者相比，精神共病的患病率显著更高，生活质量更低。该组也表现出更高的TLE频率，表明早期创伤特别针对颞叶的情绪调节回路。
在Soncin等人的研究中，PDS-5（PTSD量表）评分与NDDI-E评分（癫痫神经障碍抑郁量表，一种用于筛查癫痫患者重性抑郁风险的有效工具）之间存在显著的正相关。“PTSD+”亚组的患者在抑郁量表上的得分显著高于“PTSD?”组。这些发现表明，癫痫中的抑郁症状与暴露于创伤事件以及由此产生的PTSD症状密切相关。
这种关系还因潜在的双向病因联系而变得更加复杂。虽然先前的创伤可以导致癫痫和精神问题，但癫痫发作本身也可以作为创伤事件。这可能创建一个“PTSD-癫痫-强化网络”，癫痫发作的生理痛苦强化了PTSD症状，这反过来又增加了疾病的焦虑诱发性质，导致抑郁和预期性焦虑的发生率更高。
功能性/分离性癫痫发作与心理性癫痫发生
功能性/分离性癫痫发作（FDS），以前称为心因性非癫痫性癫痫发作（PNES），是癫痫的主要鉴别诊断，特别是在药物难治性或非典型癫痫发作表现的患者中。FDS人群中创伤经历（44–100%）和PTSD的发生率一直很高，其患病率明显超过癫痫队列。重要的是，癫痫和功能性癫痫发作经常共存。大约10–20%的功能性癫痫发作患者有明确的共病癫痫证据，而功能性癫痫发作则报告于10–15%的癫痫患者中，特别是在三级癫痫中心。
在这种背景下，FDS可能与癫痫无关的因素（如心理创伤）共存，或与由癫痫本身引起的PTSD、应激和心理创伤有关。癫痫和功能性癫痫发作之间的关联可能至少在一部分患者中植根于共同的心理创伤史。早期或反复的心理创伤可能构成一个共同的脆弱因素，在促进分离性癫痫发作表达的同时，增加癫痫发作的概率（“心理性癫痫发生”），但这并不意味着癫痫和FDS有单一的病理生理机制。
当前证据的局限性
需要注意的是，该领域的大多数人类研究都是观察性或横断面的，报告的是严重应激源与后来癫痫之间的关联，而非因果关系的证明，只有未来的前瞻性工作才能理清应激-癫痫关系的方向性和因果关系。
此外，目前没有对照研究评估心理治疗对癫痫控制的影响（与抗癫痫药物相比），也没有研究评估将创伤聚焦心理治疗添加到标准抗癫痫治疗中是否会改变癫痫患者的癫痫发作结局。需要进行专门设计的前瞻性研究，以测试针对心理创伤是否可以影响易感患者亚组的癫痫发作负担或癫痫发生。
心理性癫痫发生模型的临床相关性是什么？
虽然因果通路复杂且多因素，但心理性癫痫发生的概念为整合癫痫的情感和神经维度提供了一个框架。高达三分之一的癫痫患者报告在首次癫痫发作前有创伤经历，加上癫痫人群中PTSD的几率增加1.76倍，这表明应激相关机制可能对相当一部分癫痫病例有贡献。对患有PTSD的癫痫患者中功能连接改变的鉴定，为这些临床观察提供了神经生物学验证。
本文所述的发现不仅支持在癫痫诊所进行焦虑和抑郁筛查，也支持常规的创伤筛查。它们还表明早期心理干预的潜在益处，这与Kwon等人的建议一致，即神经科专家应能为癫痫患者随时提供与PTSD和其他常见病症相关的信息和护理转诊资源。此外，可以预期这部分患者的自杀风险和其他精神共病水平更高，因此代表了一个特别脆弱的群体，需要早期获得全面的癫痫专科团队服务。识别有创伤相关病因和/或精神共病风险的个体，可以指导临床团队进行早期精神评估和管理，这可能包括药物和非药物方法。
结论与未来方向
与其将癫痫发生视为简单的存在或缺失现象，数据支持一个癫痫发作概率模型，其中心理应激和创伤作为强效调节剂，将神经网络推向更高的癫痫发作可能性，尤其是在那些有遗传或其他易感因素的人群中。这个概率框架为解释为什么应激相关的癫痫发生表现出如此大的个体变异性、时间复杂性和性别特异性模式提供了一个统一的解释。发育时机原则成为一个关键的决定因素：早期生活应激在脆弱的发育窗口期改变边缘回路，创造潜伏的癫痫发生易感性，这种易感性可能潜伏多年，直到被继发性损害所揭示。在成人中，慢性应激同样可以改变网络兴奋性，降低癫痫发作阈值，并创造有利于自发性癫痫发作出现的条件。重要的是，这些应激诱导的回路重组似乎优先针对与情绪调节和癫痫发作都密切相关相同的边缘结构——杏仁核、海马和相关网络。应激生物标志物（如血清BDNF）可以预测动物模型中的癫痫发生易感性，这为未来在临床中使用生物标志物进行精准风险分层开辟了可能的途径——在癫痫发作开始之前识别出应激诱导癫痫发生风险最高的个体。
由于此处报告的关于癫痫与应激/创伤共存的人类研究是观察性或横断面的，因此需要进行前瞻性、纵向研究，以更清楚地确定时间顺序和因果关系。需要进一步的研究来调查可能与应激诱导的癫痫发生相关的癫痫亚型，确定人类中的易感性，以及内侧颞叶结构和其他边缘系统结构（眶额皮层、岛叶）的作用。如果这些局灶性癫痫是药物难治性的，可能很容易适应手术治疗。这些改变是否会影响手术预后尚不清楚，但仍然是合理的。已有研究表明，精神共病的存在会对颞叶切除术后手术预后产生负面影响。据我们所知，目前还没有专门针对与先前心理应激或创伤和/或PTSD相关的癫痫患者的手术结局进行研究，未来的研究同样需要对此进行调查。
