《ESMO Gastrointestinal Oncology》：Recent advancements in radiotherapy for hepatocellular carcinoma
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这篇综述系统阐述了肝细胞癌（HCC）放射治疗领域的关键进展。文章指出，立体定向体部放疗（SBRT）已成为一种安全有效的局部治疗手段；磁共振直线加速器（MR-Linac）和粒子放疗（如质子PBT和碳离子CIRT）进一步提升了治疗比；放疗的适应症已拓宽至移植桥接和姑息治疗；放疗与免疫疗法等系统治疗的联合，在治疗门静脉癌栓（PVTT）和寡转移/寡进展性疾病方面展现出巨大潜力。
引言
肝细胞癌（HCC）是全球第六大常见癌症和第三大癌症死亡原因。其治疗需兼顾肿瘤负荷和基础肝功能。历史上，由于对放射诱发肝病（RILD）的担忧，外照射放疗在HCC治疗中应用有限，主要作为姑息手段。然而，随着立体定向体部放疗（SBRT）等技术的引入，精准度和安全性得到极大提升，放疗现已纳入国际指南，成为HCC重要的局部区域治疗选择之一。
立体定向体部放疗在肝细胞癌中的发展
SBRT是一种从立体定向放射外科演变而来的技术，可对颅外靶区进行高度适形、超高剂量的分割放疗（即超分割放疗）。其核心在于严格的体位固定和呼吸运动管理，以最大限度减少照射体积，从而安全地给予肝脏肿瘤高剂量照射。
为控制呼吸运动，现有多种技术：这些技术包括腹部压迫、屏气、呼吸门控以及四维计算机断层扫描计划（4D-CT）的应用。4D-CT的引入使肿瘤在呼吸周期内的运动范围得以精确可视化，从而在确保靶区覆盖的前提下显著减少治疗体积。
通过MR-Linac和粒子放疗改进定位与剂量递送
成功的放疗旨在最大化肿瘤剂量同时最小化对周围器官的照射。SBRT虽提升了精度，但仍受限于分次内和分次间因呼吸及腹腔器官运动带来的肿瘤位置不确定性。传统的锥形束CT（CBCT）对HCC的显像不佳，因此常依赖替代标记物定位，这导致了治疗边界（margin）的扩大，可能增加周围敏感器官（如胃、十二指肠）的毒性风险。
磁共振直线加速器（MR-Linac）结合了MRI优异的软组织分辨率和实时在线自适应计划工作流程，能够精确递送消融剂量而不损伤邻近组织。研究表明，MR引导的SBRT能够安全地对靠近空腔器官的肿瘤给予高剂量照射，并获得了优异的局部控制率（如一项研究中2年局部控制率>90%）。
另一种技术革新是质子及粒子放疗的引入。与光子治疗相比，带电粒子放疗具有独特的布拉格峰特性，可在肿瘤处实现能量沉积峰值，同时保护肿瘤前后的正常组织。质子放疗（PBT）在HCC治疗中显示出卓越的肿瘤控制（汇总分析的3年局部无进展生存率约88%）和极低的严重肝毒性发生率（经典RILD仅约2%）。碳离子放疗（CIRT）则具有更强的生物效应和更高的线性能量转移（LET），在治疗放射抗拒和缺氧的肿瘤方面更具优势，对较小肿瘤的局部控制率接近100%。
拓宽放疗适应症：移植桥接与姑息治疗
随着放疗在HCC中的应用增加，其作为肝移植前桥接治疗的角色受到探索。当其他局部区域治疗不合适时（如肿瘤位于肝穹顶或靠近大血管），放疗可用于稳定疾病、防止进展，降低患者在等待肝源期间脱落的风险。研究显示，使用SBRT桥接的患者可获得40%-60%的病理缓解率，且肝功能稳定，其移植脱落率和生存率与其他桥接疗法相当。
在疾病谱的另一端，放疗长期以来被用于缓解晚期HCC引起的症状（如腹痛、腹胀）。近期研究探索了单次8 Gy放疗在此场景下的应用，一项三期随机对照试验证实，与单纯最佳支持治疗相比，单次放疗能显著改善终末期肝癌患者的肝区疼痛。
放疗与系统治疗联合以提高反应与生存
在过去二十年中，HCC系统治疗进展有限，促使研究者探索放疗与系统治疗的联合。其科学依据包括：放疗可增强靶向药物（如索拉非尼、乐伐替尼）的疗效；放疗诱导的免疫原性细胞死亡可暴露肿瘤抗原，增强免疫治疗的效果。
大型试验RTOG-1112（尽管因招募缓慢提前终止）显示，SBRT联合索拉非尼与单用索拉非尼相比，改善了中位总生存期（15.8个月 vs. 12.3个月）和无进展生存期（9.2个月 vs. 5.5个月），且严重不良事件发生率相当。
放疗与免疫治疗的联合是当前研究热点。例如，START-FIT研究表明，对于局部晚期不可切除的HCC，序贯联合TACE、SBRT和阿维鲁单抗，可使55%的患者转化为适合接受根治性治疗的状态，客观缓解率（根据mRECIST）达67%。另一项使用STRIDE方案（曲美木单抗+度伐利尤单抗）的研究也报告了高达72.7%的客观缓解率。
关于联合治疗的顺序，一项网络荟萃分析提示，放疗后序贯给予免疫检查点抑制剂（ICI）可能比同步给予带来更好的无进展生存获益。安全性方面，当放疗与抗血管内皮生长因子（VEGF）药物（如贝伐珠单抗或某些酪氨酸激酶抑制剂）联用时，需特别注意胃肠道毒性风险，通常建议在放疗前后暂停这些药物一段时间。而放疗与抗PD-(L)1等ICI的联用，则通常无需调整方案，前瞻性研究未显示毒性增加。
应用放疗联合免疫治疗应对门静脉癌栓
门静脉癌栓（PVTT）是HCC患者预后不良的标志。传统的局部区域治疗对此类患者效果有限，而回顾性研究表明PVTT对放疗高度敏感。因此，放疗联合免疫治疗成为有前景的策略。
NEXTRAH研究评估了放疗联合纳武利尤单抗治疗伴大血管侵犯的HCC患者，总体客观缓解率为36.0%，中位总生存期为15.2个月。另一项随机研究显示，在卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的基础上加入SBRT，可进一步改善伴PVTT患者的无进展生存期和总生存期。这些研究表明，对于伴有PVTT的HCC患者，在免疫治疗基础上加入放疗是安全且有效的，应考虑在多学科团队中讨论。
寡转移与寡进展性疾病的管理
寡转移性疾病（OMD）指转移灶数目有限（通常≤3-5个）的中间状态。研究表明，对HCC的寡转移灶（无论是初发还是复发）进行SBRT消融治疗，可获得极高的局部控制率（如一项研究中2年局部控制率达91%）。然而，单纯局部消融可能不足以延长无进展生存，联合系统治疗（特别是免疫治疗）以控制微转移灶至关重要。
寡进展性疾病是指在有效系统治疗（如免疫治疗）期间，出现有限部位的疾病进展。初步证据显示，对寡进展部位进行SBRT治疗，同时维持原有的有效系统治疗方案，可显著延长患者的无进展生存期（例如，一项研究中位无进展生存期达8.6个月，优于直接更换二线方案）。这为免疫治疗进展后的患者管理提供了新思路。
结论与未来方向
技术进步使得放疗能够安全有效地应用于HCC治疗。MR引导放疗和粒子放疗显示出良好的安全性和有效性，但仍需大型随机研究来证实其相较于传统SBRT的临床优势。治疗时间、设备成本及卫生经济学因素限制了这些先进技术的广泛应用，因此患者选择至关重要。
此外，放疗作为联合治疗策略的一部分正在兴起，尤其是在应对门静脉癌栓和寡转移/寡进展性疾病方面。未来的研究需要更多前瞻性证据，并充分考虑HCC管理的复杂性和地域治疗策略的差异，通过多学科团队讨论为患者提供最佳个体化治疗方案。
