《JCO Precision Oncology》：Multi-Institutional Study Evaluating the Role of Early Circulating Tumor DNA Dynamics During Treatment With Immune Checkpoint Inhibitors in Patients With Advanced-Stage Melanoma
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本研究发现，在晚期黑色素瘤患者中，免疫检查点抑制剂（ICI）治疗启动后仅3-4周检测到的循环肿瘤DNA（ctDNA）水平下降，能显著预测客观缓解（OR）、疾病控制（DC）、无进展生存期（PFS）与总生存期（OS）的改善。这提示早期ctDNA动态监测或可成为指导治疗决策、优化患者结局的潜在生物标志物。
引言
在过去的十年中，免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs）显著改善了晚期黑色素瘤患者的生存结局。然而，仍有大量患者无法从ICI治疗中获得临床获益。截至2025年，针对晚期黑色素瘤的ICI主要分为四类：抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（anti–CTLA-4）、抗程序性死亡受体1（anti–PD-1）、抗程序性死亡配体1（anti–PD-L1）以及抗淋巴细胞激活基因3（anti–LAG-3），此外还有多个检查点靶点正在研究中。基于DREAMseq试验结果，双重免疫疗法（如纳武利尤单抗联合伊匹木单抗）已成为优于BRAF/MEK靶向治疗的首选一线方案。尽管如此，疾病进展仍是许多患者面临的挑战，凸显了在ICI治疗期间评估进展和治疗耐药性的迫切需求。
肿瘤对ICI的响应传统上依赖治疗开始后2-4个月的影像学评估。早期评估有潜力指导治疗调整，但预测手段有限。RECIST 1.1虽然是临床试验的金标准，但将其应用于不同的ICI场景仍具挑战性。氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（FDG-PET/CT）通过同时评估病灶大小和代谢活性提供了一种替代方案，但其存在假阳性、进展假象（pseudoprogression）、成本高、可及性有限及判读慢等局限。外周血生物标志物为监测系统治疗反应提供了潜在途径。其中，循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA, ctDNA）近年来已被认为是多种实体瘤中可靠且更精确的生物标志物。
方法
本研究是一项回顾性多机构分析，纳入2021年8月至2024年8月期间，在美国三所大学医疗中心接受以抗PD-1为基础疗法（单药或联合免疫疗法）治疗的、组织学证实为不可切除III期或IV期黑色素瘤的患者。所有患者均采用了一种商业化的、个性化的、基于外显子组的、肿瘤信息化的ctDNA检测方法（Signatera）进行治疗监测，至少进行了两次测量，包括治疗开始前（基线）和治疗开始后3-4周（第二次给药前）。研究主要评估两个时间点之间ctDNA水平的变化（下降 vs. 升高）与客观缓解、疾病控制、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）之间的关联。
结果
共有117名患者被纳入分析。回归分析显示，ctDNA水平下降与疾病控制率（比值比[OR], 30.56）和客观缓解率（OR, 23.54）的显著增加相关。此外，ctDNA下降的患者具有显著改善的无进展生存期（风险比[HR], 0.18）和总生存期（HR, 0.28）。具体而言，与ctDNA升高的患者相比，ctDNA下降患者的12个月PFS率为67.6% vs. 23.1%，12个月OS率为77.5% vs. 43.5%。研究还发现，在早期ctDNA下降的患者中，后续实现ctDNA清除（降至检测不到的水平）与更优的生存结局进一步相关。此外，有5名最佳反应为疾病进展的患者在3-4周时ctDNA水平下降，其中2名后续出现靶病灶缩小，提示了初始的影像学假性进展，ctDNA或有助于区分真假进展。
讨论
本研究证实，在ICI治疗开始后早期（3-4周）监测ctDNA动态变化可有效预测晚期黑色素瘤患者的治疗结局。ctDNA水平下降与更高的治疗反应几率和更长的生存期显著相关。尽管此前已有研究探索了乳酸脱氢酶（LDH）、循环肿瘤细胞、循环微小RNA（miRNA）等液体活检标志物，但ctDNA因其疾病特异性强、可量化等优势，成为目前最具临床应用前景的生物标志物之一。值得注意的是，本研究发现，单一时间点的绝对ctDNA水平（无论是基线还是3-4周时）对治疗反应的预测价值有限，但其动态变化（尤其是早期下降）则显示出强大的预测能力。这提示，相较于静态的“快照”，动态监测更能反映肿瘤对治疗的真实生物学反应。
与FDG-PET/CT等影像学手段相比，肿瘤信息化的ctDNA检测能提供更具疾病特异性的量化信息，且不受炎症等非肿瘤因素干扰。然而，该技术也面临周转时间较长、成本较高以及需要足够肿瘤组织样本等挑战。目前，影像学评估仍是ICI治疗反应评估的临床标准。本研究显示，3-4周时ctDNA下降与影像学客观缓解的吻合率为80.8%，与疾病控制的吻合率为88.5%，表明其作为补充或早期预警工具的巨大潜力。
结论
综上所述，在晚期黑色素瘤患者中，启动ICI治疗后仅3-4周的早期ctDNA动力学变化，似乎是预测总体治疗反应、进展风险和长期生存的潜在策略。其中，ctDNA下降，尤其是后续实现清除，与良好的临床结局密切相关。这些发现为未来开展更大规模的前瞻性研究以验证早期ctDNA变化在治疗监测中的效用奠定了基础，并可能最终推动基于ctDNA动态监测的反应适应性治疗策略的发展，从而优化患者管理并改善生存预后。
