《Acta Biomaterialia》：Spatiotemporal Remodeling of Bone as a Reversibly Adaptive Biological Material in Djungarian Hamsters under Regulated Photoperiod Conditions
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骨流失与光周期调控的生理机制研究：利用Djungarian仓鼠非侵入性诱导骨适应，分析机械、微观结构及骨髓脂肪沉积变化，揭示光周期通过内源性调节加速骨流失的分子通路，为生物材料在动态骨环境中的应用提供模型。
Felix N. von Brackel|Praveer Sihota|Kathrin Mletzko|Johannes van Kaick|Johannes Krug|Xenia Junimann|Ceyda Cubuk-Charalampous|Maximilian Neidhardt|Alexander Schlaefer|Petar Milovanovic|Annegreet Vlug|Katharina J?hn-Rickert|Annika Herwig|Bj?rn Busse
汉堡-埃彭多夫大学医学中心骨学与生物力学系，Lottestrasse 55a，22529 汉堡，德国
摘要
人类的骨质流失通常是渐进性的且难以逆转，这对药物治疗和骨替代材料的长期性能都构成了挑战。像Djungarian仓鼠这样的光周期敏感物种会随着季节性光照信号的变化而经历周期性的生理适应，这为研究在内分泌和昼夜节律控制下的生理性骨质流失阶段提供了独特的实验框架，无需进行手术或药物干预。雌性Djungarian仓鼠被置于长日照（LD）或短日照（SD）条件下，以在不进行手术或药物干预的情况下诱导生理性的体重减轻。通过三点弯曲试验、高分辨率微计算机断层扫描、组织形态测量以及基于深度学习的骨髓脂肪细胞定量分析，对股骨和胫骨在机械、微观结构和细胞层面的变化进行了研究。在SD条件下，骨骼的质量（p=0.001）、小梁数量（p=0.003）、皮质厚度（p=0.009）和机械强度（p=0.013）均有所下降，同时骨髓脂肪含量（p<0.001）和基质侵蚀（p=0.020）增加。这些变化是在没有外界干预的情况下发生的，反映了由光周期引起的生理性骨质流失机制。Djungarian仓鼠为研究类似骨质疏松症的生理性骨质变化提供了一个无创的模型。通过这种光周期控制的骨重塑机制，该模型为研究骨质流失条件下的骨材料适应性和生物环境提供了转化科学的机会，同时也为未来骨形成策略的开发提供了生理学上的依据。
意义声明
由疾病或不使用引起的骨质流失通常是渐进性的且难以逆转，大多数实验模型依赖于侵入性的手术或药物干预来诱导骨质疏松症。相比之下，像Djungarian仓鼠这样的光周期敏感物种表现出自然调节的可逆性骨骼适应。在本研究中，我们在受控的光周期条件下将骨骼描述为一种可逆适应的生物材料。通过多尺度结构、机械和组织学分析，我们发现短日照周期会引发骨骼微观结构、机械性能和骨髓成分的显著且生理调节的变化，而无需手术干预。了解骨骼如何在内源性控制下适应、退化并恢复功能，可能有助于开发能够在动态变化和受损骨骼环境中发挥作用的再生材料和疗法。
引言
人类的骨质流失通常是由于衰老、不使用或疾病引起的，这种流失不仅是药物治疗的一大挑战，也影响了植入生物材料的长期稳定性和性能[1,2]。可以通过抗吸收剂实现骨量的恢复，更有效的方法是使用如特立帕肽（teriparatide）或罗莫索珠单抗（romosozumab）等骨形成疗法[3,4]。尽管药物治疗已经很成熟，但骨骼仍具有适应机械负荷的能力，在不使用的情况下会失去骨质，在负荷增加时则会增加骨质；然而，这些适应过程通常需要强烈的或持续的刺激。例如，体重的变化（包括脂肪含量增加或厌食症）会伴随骨量的相应变化[[5], [6], [7]]。有趣的是，像Djungarian仓鼠这样的动物会表现出由光周期引起的体重减轻和增加[8]。暴露在短日照条件下会导致一种状态，其特征是褪黑激素分泌延长、性腺退化、性激素水平下降、自愿减少食物摄入和活动量，并在几周内体重减少约30%[[8], [9], [10], [11], [12]]。这些内分泌和行为变化伴随着每日嗜睡状态，这是一种明显的代谢下调状态，导致骨骼的机械负荷显著减少。这种由光周期调节的连锁反应可能通过影响代谢、内分泌状态、骨骼负荷以及控制骨更新的细胞过程来影响骨重塑过程。重要的是，这些适应完全是由环境中的光照-黑暗信号引起的，无需手术或药物干预，这使得Djungarian仓鼠成为一种生理调节的加速骨质流失模型。
这引发了这样一个问题：仓鼠的骨骼变化在多大程度上受到光周期引起的体重变化的影响，以及这些变化背后的内分泌和昼夜节律信号的作用。未来，这个模型可能有助于理解骨质流失的机制以及促进骨质恢复的内分泌机制。此外，它还提供了一个生理学相关的平台，用于研究骨质流失条件下的生物材料性能和生物环境的影响。
因此，在本研究中，我们研究了Djungarian仓鼠（Phodopus sungorus）的骨骼，这是一种对光周期敏感的小型哺乳动物。重要的是，这些动物的变化完全是由环境中的光照-黑暗信号引起的，无需手术或药物干预。我们假设短日照周期不仅会导致体重减轻，还会导致骨骼体积的生理调节性减少。具体来说，我们认为这种骨质流失主要影响小梁部分，因为其表面积与体积比高于皮质骨，从而导致整个骨骼的结构和机械性能下降，而骨本身的内在特性仍然保持不变。通过从细胞、结构和机械层面对这些变化进行表征，本研究将Djungarian仓鼠确立为一种生理调节的骨质流失模型，可用于未来研究受损骨骼环境中的骨材料适应性，并为骨形成策略提供相关的内分泌机制信息。
研究设计
十五只雌性Djungarian仓鼠（Phodopus sungorus）在汉堡大学动物学研究所（注册编号9/2014，汉堡，德国）繁殖和饲养。这些动物年龄在3到4个月之间，在整个实验期间每只动物都有自由的水源和仓鼠专用饲料（Altromin 7014，德国）。在前12-13周内，所有动物都处于长日照条件（LD；16:8小时光照：黑暗周期，环境温度21 ± 1°C）。随后，
短日照光照会导致仓鼠出现显著的代谢变化
在短日照条件下暴露14周后，Djungarian仓鼠的体重减少了30.29%（LD组：36.08 ± 3.94克，SD组：25.15 ± 2.68克；p ≤ 0.001）。SD组动物的子宫重量减少了48.21%（LD组：0.17 ± 0.05克；SD组：0.087 ± 0.02克；p ≤ 0.001）。LD组动物的最终体温为34.98 ± 0.50°C（n=5），在没有嗜睡期的SD组动物中为35.08 ± 0.40°C（n=5），而在嗜睡期采样的SD组动物中为22.64 ± 0.40°C（n=5）。由于没有检测到差异
Djungarian仓鼠的骨材料分析凸显了光周期引起的骨质流失
本研究提出Djungarian仓鼠是一种自然的、生理调节的加速骨质流失模型，这种流失完全由光周期变化引起。该模型可能有助于未来研究药物开发和生物材料在骨质流失条件下的行为。与依赖侵入性程序（如卵巢切除术）或药物干预的传统模型不同，这种方法仅通过内源性因素引起骨质流失
结论
Djungarian仓鼠代表了一种自然的、非侵入性的、生理调节的加速骨质流失模型，这种流失完全由光周期变化驱动。短日照引起的骨质流失类似于人类骨骼损伤的关键特征，包括小梁和皮质结构的减少、整体骨骼机械性能的下降以及骨髓脂肪含量的增加，而骨本身的内在特性保持不变。该模型为相关研究提供了生理学上的框架
作者贡献（CRediT）
Felix von Brackel：数据管理；正式分析；研究；方法论；监督；验证；可视化；撰写——初稿。Praveer Sihota：数据管理；正式分析；方法论；研究；监督；验证；可视化；撰写——审阅与编辑。Kathrin Mletzko：数据管理；正式分析；研究；方法论；软件。Johannes van Kaick：正式分析；研究；软件。Johannes Krug：研究；方法论；可视化。
CRediT作者贡献声明
Felix N. von Brackel：撰写——初稿，可视化，验证，监督，方法论，研究，正式分析，数据管理。Praveer Sihota：撰写——审阅与编辑，可视化，验证，监督，方法论，研究，正式分析，数据管理。Kathrin Mletzko：软件，方法论，研究，正式分析，数据管理。Johannes van Kaick：软件，研究，正式分析。Johannes Krug：可视化，方法论，研究。
