综述：铂类治疗药物作为胶质母细胞瘤治疗中的新兴多模式放射增敏剂

《Advanced Drug Delivery Reviews》：Platinum-based therapeutics as emerging multi-modal radiosensitizers in glioblastoma treatment

本文是一篇关于铂类药物治疗胶质母细胞瘤(GBM)的深度综述。文章系统阐述了铂类药物（如顺铂、卡铂、奥沙利铂）如何通过增强DNA损伤、调节细胞周期、抑制DNA修复、诱导内质网应激和免疫原性细胞死亡等多重机制，成为GBM极具前景的放射增敏剂。同时，综述重点介绍了基于脂质体、纳米复合物、干细胞递送及聚焦超声（FUS）等先进递送策略，以克服血脑屏障（BBB）和全身毒性这两大临床转化瓶颈。文章强调，铂类药物的多模态作用机制使其有望超越当前替莫唑胺（TMZ）标准疗法，为克服GBM放射抵抗提供了新的方向。

　　

胶质母细胞瘤（GBM）是成年人中最具侵袭性且最常见的原发性脑肿瘤，预后极差。当前的标准治疗方案包括最大限度安全手术切除，随后进行放疗（RT）联合口服化疗药物替莫唑胺（TMZ）。然而，GBM细胞固有的放射抵抗性以及超过50%患者对TMZ产生耐药性，导致治疗效果有限，患者中位生存期通常不足18个月。因此，亟需开发能够有效增强放疗效果的新型治疗策略，其中放射增敏剂的研究尤为重要。

在众多候选药物中，铂类化疗药物（顺铂、卡铂、奥沙利铂）因其多模态作用机制而备受关注。这些药物通过铂原子与DNA的嘌呤碱基共价结合，形成DNA交联，从而干扰DNA复制和转录。与放疗联用时，铂类药物能显著增加致死性DNA双链断裂（DSBs）的形成，并利用其高原子序数（Z）特性，增强光电子和俄歇电子的发射，从而加剧辐射诱导的DNA损伤。此外，铂类药物还能通过多种途径增强放射敏感性：将细胞阻滞在辐射敏感的G₂/M期；通过消耗谷胱甘肽（GSH）和产生活性氧（ROS）诱导氧化应激；通过抑制非同源末端连接（NHEJ）修复途径中的关键蛋白（如DNA-PK、Ku70）来阻碍DNA损伤修复。

值得注意的是，三种铂类药物机制各有侧重。顺铂和卡铂主要通过形成DNA加合物发挥作用。而奥沙利铂则展现出独特的优势：它能诱导核糖体生物合成应激和内质网（ER）应激，并触发免疫原性细胞死亡（ICD）。ICD是一种特殊的程序性细胞死亡，其标志是将钙网蛋白（CRT）易位至细胞表面，从而激活针对肿瘤细胞的适应性免疫应答，这为与免疫疗法联合治疗提供了理论基础。

尽管铂类药物在临床前研究中显示出强大的放射增敏潜力，但其在GBM治疗中的临床应用长期受到两大挑战的限制：严重的全身毒性（如神经毒性、肾毒性）以及难以跨越血脑屏障（BBB）在脑内达到有效治疗浓度。为了克服这些障碍，研究者们开发了多种先进的递送策略。

细胞递送系统利用间充质基质细胞（MSCs）或中性粒细胞等具有肿瘤归巢能力的细胞作为“特洛伊木马”。例如，负载铂类药物Pt-8AQ的MSCs能在肿瘤部位释放药物，提高疗效并降低全身毒性。脂质体递送系统（如Lipoplatin?, Lipoxal?）能显著提高药物在肿瘤细胞的摄取和保留，并通过聚乙二醇化（PEGylation）延长循环时间，降低毒性。研究显示，脂质体顺铂的细胞摄取比游离药物高3倍，放射增敏效果增强14倍。纳米复合物平台，如顺铂-金纳米球偶联物或卡铂-聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）纳米粒，不仅能增强肿瘤细胞的DNA损伤和凋亡，其金元素的高原子序数还能进一步协同增强放疗效果。PLGA包裹的卡铂纳米粒通过对流增强递送（CED）局部给药，显示出更广泛的脑内分布和更低的神经毒性。

其中，微泡联合聚焦超声（MB-FUS）技术是一种非侵入性的革命性策略，能够可逆、局部地打开血脑屏障。临床I/II期试验（NCT03744026）表明，使用植入式MB-FUS设备（SonoCloud-9）联合静脉注射卡铂，能使瘤周脑组织的卡铂浓度提升5.9倍，患者中位总生存期达到14个月，优于历史对照。目前，一项名为SONOBIRD（NCT05902169）的随机III期临床试验正在进行中，旨在评估该方案对比标准治疗的疗效。

展望未来，铂类放射增敏剂与其他疗法的联合应用前景广阔。例如，与聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂联用，可协同破坏DNA修复；与免疫检查点抑制剂联用，则可利用奥沙利铂诱导的ICD效应，激发抗肿瘤免疫应答。同时，开发铂（IV）前药、调控非编码RNA（如miRNA）以克服铂类耐药，以及基于生物标志物（如MGMT启动子甲基化状态）的患者分层治疗，都是重要的研究方向。

总之，铂类药物凭借其多模式的放射增敏机制，在克服GBM放射抵抗方面展现出巨大潜力。而先进的递送技术，特别是MB-FUS，正成为打通其临床转化之路的关键。未来的研究需要优化联合治疗方案、探索预测性生物标志物，并通过严谨的临床试验验证其在GBM患者中的安全性与有效性，最终为这一致命性疾病带来新的希望。