综述：γ-谷氨酰转移酶的生理作用：γ-谷氨酰循环的终结

《Analytical Biochemistry》：Physiological Role of Gamma-Glutamyl Transpeptidase: Demise of The Gamma-Glutamyl Cycle

γ-谷氨酰转移酶（GGT）的生理功能研究及对“γ-谷氨酰循环”假说的否定。通过结构动力学分析和GGT缺陷小鼠模型证实，GGT主要参与谷胱甘肽水解和半胱氨酸稳态调控，而非氨基酸转运。其作用扩展至硫醚代谢、氧化应激响应及炎症调节，但早期提出的“γ-谷氨酰循环”因缺乏生理证据已被推翻。

　　

玛丽·H·哈尼根

俄克拉荷马大学健康科学中心，医学院细胞生物学系，940 Stanton L. Young Blvd, BMS 553, 俄克拉荷马城, OK 73104

摘要

γ-谷氨酰转肽酶（GGT）是一种具有多种名称和多种功能的酶。长期以来，该酶被认为与一种称为γ-谷氨酰循环的氨基酸转运系统有关，这一理论提出于20世纪70年代。该循环的基础是GGT催化一种转肽反应，并在此过程中将细胞外的氨基酸以γ-谷氨酰氨基酸的形式转运到细胞内。然而，后续研究表明，在生理条件下，GGT实际上是一种水解酶。它能够切割谷胱甘肽、谷胱甘肽S-结合物及其他γ-谷氨酰化合物中的γ-谷氨酰键，释放出谷氨酸。谷氨酸的释放使得反应的第二个产物——半胱氨酰甘氨酸容易被细胞表面的二肽酶分解。通过研究GGT缺乏的小鼠，可以明确地证明GGT在体内的主要作用是维持半胱氨酸的稳态，而非氨基酸转运。GGT还参与氧化应激、药物代谢和炎症反应。尽管大量研究表明γ-谷氨酰循环理论是错误的，但它仍然存在于文献、教科书中，甚至当前的GGT维基百科页面上。对GGT生理功能的混淆可能导致数据解读错误，从而阻碍许多重要研究领域的进展。本文综述了GGT的生理功能，并总结了证明γ-谷氨酰循环不存在的证据。

章节片段

引言

γ-谷氨酰转肽酶（也称为GGT、γ-谷氨酰转移酶和GGT1）是一种细胞表面糖蛋白，能够催化γ-谷氨酰键的切割。该酶最常见的生理底物是细胞外的谷胱甘肽（图1）。结构和动力学研究以及GGT缺乏小鼠的实验为了解GGT的生理功能提供了重要线索。这种酶在植物和动物界中普遍存在。

结构和动力学研究

GGT最初以一条氨基酸链的形式合成，随后自动切割成两个亚基[2]。糖基化过程促进了这一自动切割，其中天冬酰胺-95的N-糖基化起着关键作用[2]。GGT属于第2类膜蛋白，通过其大亚基的前26个氨基酸与质膜结合，这部分对应于GGT前体的N端区域。该膜锚定区域由一个短的4个氨基酸组成的胞质N端尾部和一个22个氨基酸组成的结构组成。

GGT的表达定位及GGT缺乏小鼠

对人类组织中GGT表达情况的全面研究表明，GGT在肾脏近端小管的管腔表面以及许多其他组织（包括汗腺、前列腺、唾液腺、胆管和肝细胞的胆小管表面）的高表达[11]。对GGT缺乏小鼠的研究发现，GGT对谷胱甘肽的切割对于其在正常饮食下的生存至关重要。

两个研究组

γ-谷氨酰循环

1948年的研究表明，谷胱甘肽的代谢过程分为两个步骤（图1）：第一步是γ-谷氨酰键的酶促水解，生成谷氨酸和半胱氨酰甘氨酸[14]；第二步是半胱氨酰甘氨酸肽键的水解，生成半胱氨酸和甘氨酸。这些发现与我们对GGT及其生理功能的当前理解一致。然而，后来发现了另一种也可能由GGT催化的反应。

γ-谷氨酰循环的否定

梅斯特提出的γ-谷氨酰循环作为氨基酸转运机制的观点现已被证实无法在体内发挥作用。在该理论提出后的四年内，多项研究的数据使研究者开始质疑其有效性，文献中也出现了关于该循环是否存在争议[26]。多项研究显示GGT活性与氨基酸转运之间缺乏相关性，进一步质疑了这一循环的真实性[27][28]。

GGT在正常生理和疾病中的多种作用

如上所述，GGT缺乏小鼠的研究表明GGT在维持半胱氨酸稳态中起着关键作用。该酶能切割多种底物（包括谷胱甘肽S-结合物、氧化型及还原型谷胱甘肽）中的γ-谷氨酰键[38]。因此，GGT的活性对于某些药物和肾毒性化合物的代谢至关重要，同时参与白三烯介导的炎症免疫途径，对氧化应激反应及药物代谢也有影响。

其他能切割谷胱甘肽γ-谷氨酰键的酶

GGT属于一个基因家族，该家族可能是由于基因组内的重复和重排而形成的[65]。对GGT缺乏小鼠的研究发现，还存在另一种能够切割半胱氨酰白三烯C4（LTC4）中γ-谷氨酰键的酶，这种酶被命名为GGT-rel[66]。2008年，GGT基因的命名得到标准化：γ-谷氨酰转肽酶被重新命名为γ-谷氨酰转移酶（GGT1），而GGT-rel则被赋予了新的名称。

总结

早期关于谷胱甘肽降解的研究为目前对GGT作为谷胱甘肽水解酶的理解奠定了基础。然而，后来发现GGT在非生理条件下也能催化γ-谷氨酰转移反应，以及γ-谷氨酰循环理论的出现，使其角色从单纯的水解酶扩展到了氨基酸转运。许多后续研究进一步丰富了我们对GGT的认识。

利益冲突声明

我没有任何利益冲突需要声明。

致谢

很高兴能为纪念阿瑟·库珀博士的《分析生物化学》期刊撰稿。我最初是通过联系他寻求关于半胱氨酸S-结合物β-裂解酶研究的建议而认识他的，他在这一领域具有丰富的经验。他非常乐于分享时间并关注我的工作，这促成了我们长期的科学合作和友谊[47][71][72]。阿瑟还邀请我参与他关于代谢相关综述的撰写。