《Asian Journal of Pharmaceutical Sciences》：Nose-to-brain delivery of donepezil within a small dose improves bioavailability and efficacy for Alzheimer’s disease treatment
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为解决口服多奈哌齐（Don）治疗阿尔茨海默病（AD）时存在的患者吞咽困难、胃肠道副作用严重及脑生物利用度（BA）低等问题，研究人员开发了无防腐剂的多奈哌齐鼻喷雾剂，通过“鼻-脑”递送途径实现小剂量给药。研究证实，该途径能实现药物的快速脑分布（~5分钟）和长效AChE抑制（72小时），在剂量降低89%的情况下仍能达到与口服相当的脑BA和疗效，且具有良好的鼻腔和全身安全性，为AD治疗提供了更优的用药选择。
阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease, AD）是痴呆症的主要形式，其特点是认知能力和行为症状的逐渐恶化。目前，基于胆碱能假说的乙酰胆碱酯酶（Acetylcholinesterase, AChE）抑制剂是治疗AD的一线药物。其中，多奈哌齐（Donepezil, Don）是美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于AD治疗的药物，旨在改善胆碱能神经传递和受损的记忆。然而，口服Don疗法面临着诸多严峻挑战：老年患者常伴有吞咽困难；剂量递增方案（从5 mg/天增至10 mg/天甚至23 mg/天）虽能带来轻微疗效提升，却伴随着恶心、腹泻、呕吐等胃肠道副作用的高发生率，导致患者治疗依从性差；此外，口服Don存在首过效应，导致其生物利用度（Bioavailability, BA）低下，进一步限制了药效。虽然透皮贴剂作为替代方案被开发，但仍未能解决BA低的问题，且可能引起皮肤刺激。因此，开发一种安全、有效且患者友好的Don给药新途径迫在眉睫。
在此背景下，一项发表在《Asian Journal of Pharmaceutical Sciences》上的研究为我们带来了突破性的思路：绕过血脑屏障（Blood-Brain Barrier, BBB），利用“鼻-脑”直接递送途径。鼻腔内丰富的嗅觉和三叉神经通路以及鼻-脑接口的直接解剖连接，为药物直达大脑提供了快速通道，并能避免首过效应，有望实现更低的给药剂量、更高的脑部药物浓度和更少的不良反应。那么，这种设想能否在现实中实现？小剂量的鼻喷Don能否真的媲美甚至超越标准口服剂量的疗效与安全性？为了回答这些问题，中国药科大学的研究团队开展了一项系统的临床前研究。
研究人员为开展此项研究，主要运用了以下几项关键技术方法：首先，他们设计并制备了一种无防腐剂、患者友好的多奈哌齐盐酸盐鼻喷雾剂，并对其理化性质（如澄清度、pH值、粘度、渗透压、雾滴粒径）及含量均匀度进行了全面表征。其次，利用显微计算机断层扫描（Micro CT）技术在大鼠模型中直观评估了制剂的鼻腔沉积分布能力，并通过体外透皮扩散装置使用猪鼻粘膜模型评价了药物的粘膜渗透能力。研究的核心部分涉及在小鼠中进行系统的药代动力学和生物分布研究，采用了高效液相色谱-质谱联用技术精确测定血浆、大脑及嗅球中的药物浓度，并进行了剂量递减研究以寻找最优鼻内给药剂量。此外，研究通过立体定位海马内注射Aβ1-42构建了AD小鼠模型，用以评估长期（34天）鼻内给药的抗AD疗效，包括脑内药物浓度、AChE抑制率以及通过莫里斯水迷宫和筑巢实验评价的空间学习记忆能力。最后，为了评估长期鼻腔给药的安全性，研究还建立了过敏性鼻炎小鼠模型，通过组织病理学染色、血清炎症因子检测、纤毛摆动频率和粘膜纤毛清除能力测定等手段，综合评价了制剂的鼻腔局部刺激性和全身毒性。
3.1. 多奈哌齐鼻喷雾剂的制备与表征
研究人员开发了一种由多奈哌齐盐酸盐和生理盐水组成、封装于多剂量无菌鼻喷雾器中的制剂。表征结果显示，该喷雾剂澄清透明，pH值为5.61，接近鼻腔生理环境；渗透压为302 mOsmol/l，与鼻腔粘膜生理渗透压相似；粘度较低，有利于雾化。高效液相色谱分析表明其药物含量和含量均匀度良好，雾滴粒径分析显示90%以上的雾滴大于140 μm，适合鼻腔沉积。在室温下储存4周，其各项关键性质保持稳定，表明制剂具有良好的稳定性。
3.2. 鼻腔沉积与渗透
通过Micro CT技术在大鼠模型中的研究发现，多奈哌齐鼻喷雾剂给药后主要沉积在鼻腔前下部及上鼻甲和鼻腔顶部的嗅觉上皮区域，表明其具有良好的鼻腔嗅觉区沉积能力。体外猪鼻粘膜渗透实验表明，该制剂的粘膜渗透速度和累积渗透量与模型药物普萘洛尔相当，具备快速的粘膜渗透能力。
3.3. 单次鼻内给药的剂量递减研究与脑生物利用度分析
为了探索小剂量有效方案，研究在小鼠中进行了剂量递减药代动力学研究。与口服给药相比，所有剂量的鼻内给药均在5分钟内达到脑内药物浓度峰值，显示出“鼻-脑”途径的快速分布优势。关键数据显示，鼻内给予0.65 mg/kg Don时，其脑内最大浓度和药时曲线下面积分别是口服同等剂量的11.21倍和3.87倍，脑生物利用度高达74.77%。更令人瞩目的是，鼻内给予仅0.07 mg/kg的Don（相当于口服剂量的约1/9），其脑内药物浓度和药时曲线下面积即可与口服0.65 mg/kg组相当，意味着在实现同等脑部暴露的前提下，剂量减少了89%。血浆药物浓度分析也证实了鼻内给药的快速吸收和高生物利用度。此外，药物在嗅球中的高浓度进一步证实了“鼻-脑”的神经通路转运。
3.4. 长期鼻内给药的抗AD疗效分析
在AD模型小鼠中进行的为期34天的长期给药疗效评估显示，每日鼻内给予0.07 mg/kg Don的小鼠，其脑内药物浓度在整个给药期间保持稳定，且高于每日口服0.65 mg/kg的对照组。这表明在剂量大幅降低后，鼻内给药仍能维持更优的脑部药物暴露。
3.5. 单次及长期鼻内给药的脑AChE抑制分析
AChE抑制是Don发挥治疗作用的核心机制。单次给药研究发现，鼻内给予0.07 mg/kg Don对脑AChE活性的最大抑制率（18%）已超过口服0.65 mg/kg Don的抑制率（10%）。而0.22 mg/kg和0.65 mg/kg的鼻内给药则能产生持续72小时的有效抑制。在AD模型小鼠的长期治疗中，鼻内给予0.07 mg/kg（每日一次）和0.22 mg/kg（每3日一次）的方案，其达到有效AChE抑制的起效时间（分别为16天和7天）远短于口服给药组（25天），展现了更快的治疗响应。
3.7. 多奈哌齐鼻喷雾剂改善AD小鼠认知功能
行为学实验有力地证实了鼻内给药的疗效。经过4周治疗后，接受鼻内0.07 mg/kg Don治疗的AD小鼠，在莫里斯水迷宫测试中的潜伏期、在目标象限停留时间及穿越原平台次数，均显示出与口服0.65 mg/kg Don治疗组相当的改善程度。筑巢实验评分也得出了一致结论，表明小剂量鼻内给药在改善AD模型小鼠空间学习记忆和认知功能方面，达到了与标准口服剂量同等的治疗效果。
3.8. 长期鼻内给药的鼻腔刺激性分析
安全性是鼻腔给药制剂的关键。研究利用过敏性鼻炎小鼠模型评估了长期（4周）给药的鼻腔局部安全性。组织病理学染色显示，与生理盐水对照组相比，长期鼻内给予Don并未加重鼻炎模型的鼻腔炎症病理改变，鼻腔上皮细胞排列整齐，形态正常。血清炎症因子和鼻腔纤毛摆动频率、粘膜纤毛清除能力的检测结果也表明，Don鼻喷雾剂未引起明显的炎症反应或纤毛功能损伤，证明了其良好的鼻腔耐受性和安全性。
3.9. 长期鼻内给药的全身安全性分析
全身毒性评估显示，长期鼻内给药未引起血清电解质紊乱、心肌损伤或肝毒性标志物的升高。主要脏器（心、肝、脾、肺、肾）的脏器系数与对照组也无显著差异，表明未造成明显的器官病理改变或毒性，全身安全性良好。
本研究得出的核心结论是：通过开发利用“鼻-脑”递送途径的多奈哌齐鼻喷雾剂，能够以显著降低的剂量（仅为口服有效剂量的约11%），实现更高的脑内生物利用度和持续有效的乙酰胆碱酯酶抑制。在阿尔茨海默病动物模型中，该小剂量鼻内给药方案展现出与标准口服剂量相当的改善认知功能疗效，且起效更快，作用更持久。同时，全面的安全性评估证实，长期鼻腔给药具有良好的局部耐受性和全身安全性。
这项研究的意义重大。它不仅仅是为多奈哌齐提供了一种新的给药形式，更是为阿尔茨海默病的药物治疗策略提供了革命性的新思路。通过“鼻-脑”递送这一高效路径，有望从根本上解决当前口服疗法面临的生物利用度低、副作用大、患者依从性差三大核心痛点。小剂量给药意味着更低的全身暴露和潜在的更少副作用，而鼻喷雾剂的患者自操作性则大大提升了用药便利性和依从性，尤其适用于伴有吞咽困难的老年患者。该研究为开发更安全、有效、便捷的阿尔茨海默病治疗手段奠定了坚实的临床前基础，预示着鼻内给药在神经精神疾病治疗领域具有广阔的应用前景。
