综述：胶质母细胞瘤的细胞可塑性：胶质母细胞瘤治疗耐药性的新范式

《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer》：Glioblastoma cell plasticity: A new paradigm in glioblastoma therapeutic resistance

胶质母细胞瘤（GBM）治疗抵抗源于肿瘤细胞可塑性（GCP），其通过代谢-表观遗传轴调控的细胞状态转换，与肿瘤微环境（TME）和放化疗选择压力协同作用，形成动态适应性网络。本文提出GCP的三维框架（间质转化、干细胞特性、血管生成拟态），并建立预防-消除-逆转的新治疗分类体系，重点探索靶向DTP状态的代谢-表观调控策略及临床转化前景。

　　

滕晓 | 魏志玲 | 伍明华

中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院/湖南癌症医院，长沙，中国

摘要

对于胶质母细胞瘤（GBM）而言，治疗耐药性是有效治疗的巨大障碍。最近关于细胞可塑性的研究为理解这种耐药性提供了新的视角，表明肿瘤细胞在GBM进展过程中会经历表型和分子层面的改变，这些改变统称为细胞可塑性。这些改变源于复杂的肿瘤微环境（TME）因素、表观遗传变化以及放疗或替莫唑胺（TMZ）引起的选择压力，最终导致显著的肿瘤异质性和治疗耐药性。本文将探讨GBM细胞可塑性的形成及其在耐药性中的作用机制。GBM细胞可塑性是由内在的表观遗传和转录重编程与外在的TME信号之间的相互作用共同作用的结果，使GBM细胞能够在多种状态之间灵活转换。这些转换并非随机发生，而构成了一个适应性的进化网络。我们总结了驱动GBM细胞可塑性和促进治疗耐药性的内在和外在机制。同时，系统地探讨了针对GBM细胞可塑性的新兴治疗策略，例如通过靶向特定信号通路来抑制或逆转其可塑性。目前，全球正在进行多项临床试验，旨在改善GBM的治疗耐药性，涉及靶向治疗和免疫治疗等前沿领域。这些进展为开发针对GBM细胞可塑性的新型治疗模式和联合疗法提供了重要方向。

引言

尽管采用了多模式的最大化治疗方案（Stupp方案）——包括最大程度的手术切除结合高剂量放疗和替莫唑胺（TMZ）化疗，胶质母细胞瘤（GBM）患者的中位生存期仍仅为15至20个月，五年生存率低于10% [1]，[2]。这一困境源于GBM几乎不可避免的治疗耐药性和复发。复发的肿瘤几乎总是出现在原始手术切除边缘，表现出更高的侵袭性和对后续治疗的完全耐药性 [3]，[4]。

在过去二十年中，大规模的基因组学研究（如癌症基因组图谱TCGA）揭示了胶质瘤的分子蓝图，发现了核心驱动基因突变和分子亚型 [5]，[6]。然而，尽管基于这些发现的靶向治疗在临床试验中取得了一些成功 [7]，[8]，[9]，但它们尚未实现显著的治愈效果。

治疗耐药性大致可分为原发性耐药性和继发性耐药性（图1）。GBM的这种固有治疗耐药性和复发源于GBM细胞的可塑性（GCP），即肿瘤细胞在不同表型状态之间动态切换的能力，这是驱动GBM发生、侵袭、血管生成和治疗耐药性的核心生物学机制 [10]，[11]，[12]。这种能力将GBM从一个由稳定细胞群体组成的静态实体转变为一个能够主动适应内部和外部环境压力的动态生态系统 [13]，[14]，[15]。早期模型将GCP视为细胞的内在属性，但多组学研究将其重新定义为肿瘤与其宿主之间的时空协商过程。研究表明，复发过程中肿瘤实质会逐渐被侵蚀，恶性细胞在反应性胶质-神经元瘢痕中成为少数。这意味着外在因素，特别是治疗后的TME，不仅是促进复发的因素，更是其形成的关键。

驱动GCP的因素非常复杂，大致可分为两类（图2）。内在驱动因素包括肿瘤内在的遗传异质性和复杂的表观遗传调控网络，这些因素预先编程了细胞状态转换的潜力 [12]，[16]，[17]。外在驱动因素同样重要，因为恶劣的肿瘤微环境（TME）和治疗施加的选择压力共同诱导并选择了高度耐药的细胞亚群 [12]，[18]，[19]。

因此，未来的治疗范式必须超越传统的针对增殖信号的战略，直接对抗肿瘤的适应性进化能力。需要开发能够调节甚至破坏整个肿瘤生态系统的创新疗法。Neftel [20]、Bikfalvi [21] 和 Yabo [12] 的开创性工作奠定了GBM可塑性的转录组和生态系统层面的基础，而本文引入了一个三维功能框架，将间质转化、干性及血管生成模拟（VM）视为相互依存的可塑性表型。与以往将血管生成模拟视为单纯血管生成生态位特征的模型不同，我们将它视为一种由核心可塑性机制驱动的独特、可逆的细胞状态，将其提升为与干性同等重要的细胞适应维度。此外，我们超越了对可塑性调节因子的描述性分类，将其转化为一种新的治疗分类系统，包括预防、消除和逆转。该框架根据干预措施对可塑性动态的影响进行分类，而不仅仅是基于静态分子靶点。通过详细阐述代谢-表观遗传轴，我们为靶向耐药性持续状态（DTP）提供了机制性蓝图，这超出了现有的生态系统模型范围。本文旨在深入探讨驱动GCP的分子机制，分析其在耐药性发展中的关键作用，并探索针对这一特性的新兴治疗策略及其在临床试验中的前景。

部分摘录

GBM细胞可塑性的介绍

GBM细胞可塑性（GCP）是指肿瘤细胞在面对内部和外部环境压力（如治疗干预或微环境变化）时，能够动态改变其表型、功能甚至细胞身份的能力 [11]，[22]。这种能力使GBM细胞能够逃避治疗，适应动态的肿瘤微环境，并最终导致肿瘤复发和进展。

单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术的引入打破了传统的

治疗耐药性诱导的GBM细胞可塑性机制

在GBM进展过程中，虽然肿瘤细胞不可避免地会失去其正常表型，但它们会对各种治疗产生高度可塑性的反应。代谢压力、微环境成分、信号网络和药物压力相互作用，形成了一个不断诱导细胞状态转换的动态TME。这些转换可能涉及基因突变，但主要是由转录和表观遗传重编程驱动的，从而产生表型可塑性，形成对治疗的屏障

针对GBM细胞可塑性的治疗策略

肿瘤轨迹的不可预测性挑战了静态、单一靶点治疗策略的有效性 [13]。然而，确定性的状态转换识别为理性干预提供了新的框架。在MGMT甲基化的肿瘤中，复发时间质细胞比例持续减少，治疗措施可以更好地针对替代生存程序，例如NEU样状态

针对GBM细胞可塑性介导的治疗耐药性的新策略

多种因素共同导致了GBM的治疗耐药性。GBM对化疗产生耐药性的主要原因包括：（1）强大的细胞可塑性和异质性；（2）细胞分子适应网络的存在；（3）肿瘤微环境中血脑屏障（BBB）的屏障作用。例如，使用BVZ抑制VEGF驱动的GBM血管生成时，BBB和异常的血流灌注会阻碍药物在肿瘤内的积累。同时，肿瘤也会发展出耐药性

结论

GBM细胞具有显著的表型转换能力，即GCP，使它们能够表现出多样的特征和功能状态。这种灵活性是GBM形成和进化的核心，同时也是GBM内部细胞异质性的根本原因及其生存的基础。更重要的是，这种GBM可塑性带来了巨大的治疗挑战。当面临治疗压力时，这些适应性强的细胞会迅速调整其

出版同意

不适用。

伦理批准和参与同意

不适用。

资助

本研究未获得公共部门、商业部门或非营利组织的任何特定资助。

未引用的参考文献

[57]

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文所报告工作的财务利益或个人关系。

致谢

所有图表均使用BioRender工具制作（biorender.com）。