《Biomaterials》：Macrophages: Redefining Extracellular Matrix Architecture Through Phenotypic Switches as Therapeutic Targets
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本文系统评述了巨噬细胞在组织稳态和疾病发生发展中的核心作用，着重阐述了其表型可塑性如何响应微环境信号并驱动细胞外基质（ECM）的动态重塑。文章综述了组织驻留巨噬细胞（TRMs）的发育起源、功能异质性及其在肥胖、癌症、心血管疾病、神经系统疾病、肝病和肌肉骨骼疾病等多种病理条件下的调控网络，并探讨了基于巨噬细胞的创新治疗策略（如药物递送系统、CAR-M细胞疗法及基因编辑）的未来前景。
1. 发育起源和解剖定位
巨噬细胞作为先天免疫的多功能哨兵，在组织发育、稳态维持和修复中扮演中心角色。其起源复杂，传统上认为由造血干细胞（HSCs）来源的单核细胞持续补充。然而，近期证据发现，在HSCs出现之前，早期胚胎中的红细胞-髓系祖细胞（EMPs）同样具有产生巨噬细胞的潜能。单细胞测序揭示，人类早期胚胎的巨噬细胞发育也遵循类似的非HSC依赖的两波发育过程。在不同组织中，胚胎来源的长寿定居巨噬细胞在稳态下被称为组织驻留巨噬细胞（TRMs），如小胶质细胞、肺泡巨噬细胞（AMs）和库普弗细胞（KCs），它们通过自我分裂维持，并执行清除细胞废物、分泌蛋白酶、重塑ECM和调节炎症等重要功能。
2. 由表型可塑性驱动的功能异质性
巨噬细胞是高度可塑的细胞，能根据微环境刺激切换其表型和功能。未激活的为M0未极化巨噬细胞，而极化巨噬细胞主要分为两类：经典激活的M1型（促炎）和替代激活的M2型（抗炎、促修复）。M1极化由干扰素-γ（IFN-γ）和脂多糖（LPS）等促炎刺激驱动，通过Toll样受体（TLR）信号通路激活核因子κB（NF-κB）等转录因子，产生肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）等促炎因子，发挥抗感染和肿瘤抑制作用。M2极化则由IL-4、IL-10和IL-13等抗炎细胞因子驱动，通过激活信号转导和转录激活因子（STAT）6和STAT3等通路，产生IL-10、转化生长因子-β（TGF-β）等抗炎因子，促进炎症消退和组织修复。M2可进一步分为M2a（组织修复）、M2b（免疫调节）、M2c（免疫抑制）和M2d（血管生成）亚型。巨噬细胞的极化是一个由环境信号驱动的动态过程，涉及代谢重编程（从糖酵解转向氧化磷酸化）和表观遗传调控。
3. ECM生物物理特性在巨噬细胞分化与功能中的作用
ECM不仅是细胞的物理支架，其拓扑结构、硬度和纤维取向等生物物理特性也是调节巨噬细胞表型可塑性的关键“架构线索”。基质硬度主要通过Piezo1–YAP信号轴影响巨噬细胞的机械感应和极化。纳米/微米尺度的ECM拓扑特征（如纤维排列和孔径）能显著影响巨噬细胞的形态、铺展和迁移模式，从而调控其功能状态。例如，定向排列的微纤维能促进巨噬细胞募集并极化为促修复表型。ECM的物理特性并非独立作用，而是与局部生化信号（如生长因子、炎症介质）共同形成一个综合的调控网络。
4. 巨噬细胞在组织稳态与病理紊乱中的作用
巨噬细胞几乎存在于所有组织，在维持组织器官稳态中至关重要。其功能多样，并表现出显著的组织特异性和疾病背景依赖性。
4.1. 肥胖与脂肪组织炎症
白色脂肪组织（WAT）具有高度可塑性。在肥胖状态下，脂肪细胞扩张导致局部缺氧和代谢失调，引发广泛的炎症反应和纤维化。单核细胞来源的巨噬细胞浸润内脏脂肪组织，并分化为脂质处理表型（LAM, Lpl+Trem2+Cd9+），产生骨桥蛋白（OPN）等促纤维化因子，促进ECM纤维化。
4.2. 癌症
肿瘤微环境（TME）中，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是主要的免疫细胞群，通常发挥促肿瘤作用。TAMs通过分泌基质金属蛋白酶（MMPs）等重塑基底膜和ECM，促进肿瘤细胞侵袭和转移。TAMs还通过分泌血管内皮生长因子（VEGF）等促血管生成因子促进肿瘤血管新生。单细胞RNA测序（scRNA-seq）发现，表达分泌磷蛋白1（SPP1）的TAMs与患者不良预后相关，而表达CXC趋化因子配体9（CXCL9）的TAMs则与较好预后相关。
4.3. 心血管疾病
在动脉粥样硬化中，巨噬细胞吞噬氧化的低密度脂蛋白胆固醇（ox-LDL）形成泡沫细胞，构成早期斑块。斑块内巨噬细胞具有高度异质性，包括促炎的M1型、促纤维化的M2型，以及M(Hb)、Mhem、Mox和M4等亚型，共同影响斑块的稳定性。心肌梗死后，巨噬细胞参与协调炎症反应与修复过程，早期分泌促炎因子清除坏死组织，后期极化为修复表型，分泌TGFβ和VEGF等因子促进纤维化和血管新生，以形成稳定的瘢痕组织。
4.4. 神经系统疾病
在外周神经系统损伤后，浸润的巨噬细胞和TRMs通过吞噬髓鞘和轴突碎片、分泌神经营养因子等方式，为神经再生创造有利的微环境。痛觉感受器末梢释放的降钙素基因相关肽（CGRP）可调节巨噬细胞向修复表型极化。在中枢神经系统，小胶质细胞作为TRMs，在维持髓鞘结构完整性、调控少突胶质细胞增殖以及损伤后形成胶质瘢痕边界中发挥关键作用。
4.5. 肝脏疾病
肝脏中的库普弗细胞（KCs）是关键的TRMs，负责清除衰老细胞和损伤的红细胞，参与脂质和铁代谢。在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）等疾病状态下，KCs功能失调，同时骨髓来源的单核细胞浸润并分化为TREM2+CD9+疤痕相关巨噬细胞，表现出明显的促纤维化表型，驱动ECM纤维化进程。
4.6. 浆膜腔
腹膜巨噬细胞，尤其是大型腔巨噬细胞（LCMs），在腹膜稳态和损伤修复中起关键作用。它们不依赖于趋化因子受体2（CCR2）或微生物组，而是通过ATP释放和损伤部位的透明质酸暴露被招募。在无菌性损伤后，LCMs能迅速迁移至受损组织，促进局部修复和ECM重塑。
4.7. 肌肉骨骼疾病
在骨骼肌损伤修复中，巨噬细胞从促炎表型向修复表型转变，并通过脂质介质重编程（从促炎的前列腺素转向促消退的消退素）来协调再生生态位的形成。在类风湿关节炎（RA）和骨关节炎（OA）中，滑膜巨噬细胞通过分泌促炎细胞因子和MMPs，驱动关节炎症和软骨ECM降解。在骨稳态中，巨噬细胞通过分泌细胞因子（如RANKL、M-CSF）调控破骨细胞分化，同时分泌成骨生长因子（如BMP2、IGF-1）刺激骨形成，动态平衡骨重塑过程。
5. 靶向巨噬细胞的治疗干预与未来方向
鉴于巨噬细胞在疾病中的核心作用，针对其开发治疗策略前景广阔。基于当前对巨噬细胞调控网络的全面认识，未来治疗应着重于实现精确的时空调控。多种创新策略正在拓展疾病诊断和治疗干预的技术边界。
5.1. 巨噬细胞的药理学干预
靶向单核/巨噬细胞募集的关键趋化因子（如CCL2）或其受体（如CCR2）是一种潜在策略。此外，通过抗体或激酶抑制剂靶向巨噬细胞集落刺激因子（CSF-1）及其受体（CSF-1R），可以调控巨噬细胞的丰度和功能。直接调控巨噬细胞极化状态是另一重要方向，例如使用药物（如罗格列酮）激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）来促进M2极化，或使用抑制剂阻断促炎信号通路。
5.2. 基于巨噬细胞的药物递送系统
利用巨噬细胞天然的趋向性和吞噬能力，可以设计基于纳米颗粒（NPs）的药物递送系统，将治疗药物（如siRNA、化疗药物）靶向递送至病变部位的巨噬细胞。例如，封装了靶向TNF-α或OPN的siRNA的微米级葡聚糖壳，被证明能有效减轻肥胖小鼠脂肪组织的纤维化。此外，巨噬细胞膜包被的纳米颗粒可以模仿天然巨噬细胞的特性，实现更长的血液循环时间和更好的靶向性。
5.3. 巨噬细胞的细胞与基因工程
过继转移经体外极化的巨噬细胞（如M2型）是一种有潜力的细胞疗法。更具革命性的策略是嵌合抗原受体巨噬细胞（CAR-M）疗法，通过基因工程使巨噬细胞表达能识别肿瘤特异性抗原的CAR，从而增强其吞噬和杀伤肿瘤细胞的能力。CRISPR-Cas9等基因编辑技术可用于精确敲除或敲入特定基因，以调控巨噬细胞的功能，例如编辑其代谢或极化相关基因。
5.4. 协同治疗策略
将巨噬细胞靶向治疗与其他疗法（如化疗、放疗、免疫检查点抑制剂）相结合，可能产生协同效应。例如，清除或重编程TAMs可以改善肿瘤免疫微环境，增强检查点抑制剂（如抗PD-1/PD-L1抗体）的疗效。此外，调节ECM的物理特性（如硬度、拓扑结构）与生化信号干预相结合，可能更有效地引导巨噬细胞向理想表型转化。
展望：从机制认知到临床转化的决策框架
将巨噬细胞生物学的机制认知转化为有效的临床策略需要一个理性的框架。一个整合了疾病背景、巨噬细胞中心靶点、非侵入性诊断/成像模式以及相匹配治疗策略的动态、闭环决策框架至关重要。该框架始于临床疾病背景，确定组织微环境中主导的巨噬细胞表型和可操作靶点；然后利用靶向分子成像或循环生物标志物等诊断工具进行探查；基于诊断结果，从上述治疗策略库中选择精准干预方案；最后，通过同样的诊断模式重新评估治疗反应，实现适应性治疗。未来的研究应整合多组学分析、合成生物学和人工智能辅助的生物材料设计，以开发能够动态引导巨噬细胞功能的“智能”疗法。这种协同作用将揭示依赖于环境的信号传导和亚群特异性相互作用，进一步加深我们对巨噬细胞生物学的理解，并桥接机制认知与变革性临床应用。
