《Critical Reviews in Oncology/Hematology》：Natural Killer and CAR-NK Cell Therapies in Urological Cancers: Progress, Mechanistic Lessons from CAR-T, and Future Directions
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NK和CAR-NK细胞疗法在泌尿系统癌症（肾癌、膀胱癌、前列腺癌）中的应用进展、挑战及未来方向。摘要：
NK细胞通过“缺失自体”识别和ADCC机制，在克服肿瘤免疫抑制微环境中具有优势，CAR-NK技术通过结构优化和基因编辑提升疗效与安全性。综述总结了NK细胞疗法和CAR-NK的设计策略，分析其在肾癌、膀胱癌和前列腺癌中的临床前与早期临床进展，指出需解决体内持久性、肿瘤归巢和耐药性问题。
周仲泽|赵坤|肖曦|杨伟光|苗云晨|吴同欣|孔向斌|陶燕|王文云|董志龙
中国甘肃省兰州市兰州大学第二医院及临床医学院泌尿科，邮编730000
摘要
本文旨在综述自然杀伤（NK）细胞和嵌合抗原受体-NK（CAR-NK）细胞疗法在泌尿系统癌症（包括肾细胞癌、膀胱癌和前列腺癌）中的最新进展、挑战及未来发展方向。文章详细介绍了NK细胞的独特生物学特性，如“缺失自我”识别能力和内在的抗体依赖性细胞毒性（ADCC），这些特性使得NK细胞相比CAR-T细胞具有潜在的安全性和疗效优势，例如降低严重细胞因子释放综合征和移植物抗宿主病的风险。分析内容涵盖了传统的NK细胞疗法，以及通过基因工程改造CAR-NK细胞以克服肿瘤微环境的免疫抑制作用，并探讨了针对CAIX、CD70、PSMA和nectin-4等靶抗原的临床前和早期临床研究进展。结论指出，尽管CAR-NK疗法为这些癌症提供了一种有前景的“现成”治疗手段，但其成功应用仍取决于下一代设计，需要解决体内持久性、高效肿瘤靶向性以及对抗局部代谢和免疫抑制压力的问题。
引言
泌尿系统癌症主要包括肾细胞癌（RCC）、尿路上皮癌（UC）和前列腺癌（PCa），在全球范围内造成了巨大的疾病负担。在美国，前列腺癌是最常见的泌尿系统肿瘤，每年新发病例约299,010例，占男性新诊断癌症病例的29%，死亡人数约为35,250人，是该人群中癌症相关死亡的第二大原因。膀胱癌（主要由UC构成）预计每年新发病例约83,190例，死亡人数约16,840例，位列美国第六大常见癌症（Siegel等人，2025年）。总体发病率相对稳定，但女性患者略有下降。肾癌（主要是RCC）预计每年新发病例约81,610例，过去十年发病率每年增长约2%。睾丸癌虽然较为罕见（新发病例约9,760例），却是15-35岁男性中最常见的恶性肿瘤，其发病率呈轻微上升趋势，但由于有效治疗手段的存在，死亡率较低。这些流行病学数据反映了人口老龄化、烟草使用和职业暴露的综合影响，凸显了在泌尿系统癌症领域对更有效和持久性系统治疗的持续需求（Siegel等人，2024年）。
尽管在免疫检查点抑制剂（ICIs）、过继性T细胞疗法和基于抗体的药物方面取得了重要进展，但这些免疫疗法仍存在根本性局限。ICIs的疗效高度依赖于肿瘤微环境（TME）的炎症状态（Kim等人，2025年）。在“冷”肿瘤中，响应率较低，且常因抗原呈递缺陷、髓系来源的抑制细胞（MDSCs）的浸润以及多种免疫抑制途径的激活而产生耐药性（Chang等人，2025年；Alsaafeen等人，2025年）。基于抗体的策略（包括单克隆抗体和抗体-药物偶联物）受靶抗原表达密度和均匀性的限制（Kwon等人，2024年）。当效应细胞上的CD16被TME中的蛋白酶切割时，其抗体依赖性细胞毒性（ADCC）也会迅速减弱（Capuano等人，2021年；Wu等人，2019年）。传统的细胞因子疗法（如高剂量白细胞介素-2（IL-2）具有强大的免疫激活作用，但治疗窗口狭窄、全身毒性显著且体内半衰期短，难以实现持久的免疫调节（Dutcher等人，2014年）。这些问题共同表明，需要开发更安全的新型免疫疗法，这些疗法应能作为现成产品使用，不受主要组织相容性复合体（MHC）限制，并能在免疫抑制环境中发挥作用。
在这种背景下，自然杀伤（NK）细胞因独特的生物学特性重新受到关注。NK细胞整合了抑制性和激活性受体的信号，执行所谓的“缺失自我”识别，这一过程不依赖于经典的主要组织相容性复合体限制的抗原呈递（Raulet，2006年）。此外，NK细胞表面的CD16（FcγRIIIa）介导抗体依赖性细胞毒性（ADCC），使NK细胞能够与治疗性抗体自然协作（Ma等人，2025年）。这些特性意味着，当肿瘤表达较低水平的主要组织相容性复合体I类分子或抗原呈递受损时，NK细胞仍能保持细胞毒性。当存在可药物作用的表面靶点且单克隆抗体或抗体-药物偶联物（ADCs）可用时，NK细胞可迅速被招募并扩增为效应细胞。
在血液系统恶性肿瘤中，经过工程改造以表达嵌合抗原受体（CAR-T细胞）的T细胞取得了临床成功，为工程免疫细胞疗法树立了范例（Munshi等人，2021年；Berdeja等人，2021年）。针对CD19和B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T产品在复发性或难治性B细胞恶性肿瘤及多发性骨髓瘤中实现了高响应率和持久缓解（Maude等人，2018年）。然而，在实体瘤中，CAR-T细胞的进展受到限制。主要障碍包括抗原异质性和肿瘤与正常组织之间的治疗窗口狭窄，这增加了靶向肿瘤但副作用累及正常组织的风险（例如早期针对碳酸酐酶IX（CAIX）的CAR-T研究导致了胆汁毒性）。另一个障碍是肿瘤部位的运输和渗透困难，以及强烈的肿瘤微环境抑制作用，包括转化生长因子β（TGF-β）信号通路和HLA-E/NKG2A轴的抑制，这些因素会迅速削弱效应细胞的活性和持久性（Sterner和Sterner，2021年）。第三个挑战是漫长的制造过程（Hartmann等人，2017年），以及细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的风险，这些限制了CAR-T疗法的广泛应用（Bonifant等人，2016年；Norelli等人，2018年）。
基于此，本文的目标有三方面：首先，系统总结NK细胞和嵌合抗原受体-NK（CAR-NK）细胞疗法在泌尿系统癌症中的进展，包括细胞因子驱动的动员、过继转移、NK细胞激活剂和细胞因子工程、联合治疗策略以及CAR-NK构建物的设计、细胞来源和增强改造。其次，从CAR-T疗法的成功与失败中提取可应用于NK和CAR-NK平台的机制启示，如抗原密度和均匀性的阈值效应、肿瘤微环境中的关键抑制途径，以及局部给药途径和治疗时机的影响。第三，针对肾细胞癌、尿路上皮癌和前列腺癌提出实用策略和未来发展方向，为临床转化和试验设计提供框架和优先事项列表。在可能的情况下，讨论基于定量数据和预定义的患者亚组，并强调现实世界队列与注册试验之间的差异、不同给药途径的可行性，以及将NK和CAR-NK疗法与现有系统疗法（包括酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）、ADCs、免疫检查点抑制剂（ICIs）和放射配体疗法（RLT）协同应用的潜力。
自然杀伤细胞的基本生物学特征
自然杀伤（NK）细胞是一类先天淋巴细胞，能够在无需抗原特异性T细胞受体（TCRs）或抗体的情况下快速发挥抗肿瘤和抗病毒作用。它们的功能状态主要由激活性和抑制性受体之间的平衡决定（Vivier等人，2008年）。抑制性受体如杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）家族和NKG2A/CD94可识别主要组织相容性复合体（MHC）I类分子，从而抑制NK细胞的功能
细胞因子介导的自然杀伤细胞激活
在工程细胞疗法和系统性细胞因子应用之前，包括白细胞介素-12（IL-12）和白细胞介素-2（IL-2）在内的细胞因子给药是早期探索的转移性肾细胞癌和其他泌尿系统恶性肿瘤的免疫治疗策略之一（Terrén等人，2022年）。IL-12主要由抗原呈递细胞产生，可增强NK细胞的增殖、存活和细胞毒性（Terrén等人，2022年）。在临床前模型中，IL-12显示出强烈的抗肿瘤作用
结构适应：将嵌合抗原受体整合到自然杀伤细胞中
与嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞类似，嵌合抗原受体-NK（CAR-NK）细胞包含三个主要组成部分：抗原识别域、铰链区和跨膜区以及细胞内信号传导域（Schmidt等人，2022年；Ruppel等人，2022年）。由于NK细胞使用自身的受体和信号传导网络，这些组件的选择需符合NK细胞的生物学特性，而不仅仅是简单复制T细胞的设计（Ruppel等人，
肾细胞癌领域的进展
在肾细胞癌（RCC）中，几种肿瘤相关抗原已成为嵌合抗原受体-NK（CAR-NK）细胞的主要靶点。目前研究最广泛的靶点包括碳酸酐酶IX（CAIX）、分化簇70（CD70）、分化簇24（CD24）和表皮生长因子受体（EGFR）（Li等人，2025年）。这些分子在透明细胞肾细胞癌（ccRCC）中发挥关键作用：CAIX在缺氧条件下被激活
重新连接CAR-NK细胞的内部信号通路：CISH/TGFBR2检查点与免疫逃逸机制
除了之前的模块化增强策略外，一些研究团队正在结合深度基因编辑和合成生物学技术进一步改进CAR-NK细胞。这些新方法旨在改变NK细胞内部的信号传导机制，而不仅仅是在其表面添加额外的“附件”。
之前的增强设计确实有助于CAR-NK细胞延长存活时间和提高疗效，但大多数方法仅向未经修饰的NK细胞基因组中添加一个或几个基因。
结论
在泌尿系统癌症中，免疫疗法改善了一部分患者的预后，但持久疗效仍受抗原异质性、免疫逃逸和肿瘤微环境的抑制作用限制。在肾细胞癌（RCC）、尿路上皮癌（UC）和前列腺癌（PCa）中，NK细胞通过“缺失自我”识别和强大的抗体依赖性细胞毒性（ADCC）为T细胞提供了互补的免疫机制，为基于NK细胞的疗法提供了坚实的生物学依据
伦理声明
不适用（本文为文献综述，不涉及人类参与者或动物实验）。
未引用的参考文献
（匿名，2023年；Wang等人，2025年）
利益冲突声明
作者声明没有利益冲突。
致谢
不适用。
周仲泽，医学硕士，目前在中国兰州大学第二医院泌尿科从事研究工作。他已发表两篇论文，在临床实践和实验室研究方面拥有丰富经验，主要研究方向为尿路上皮肿瘤的诊断、治疗及其发病机制。通过他的工作，他为泌尿系统癌症的理解和管理做出了贡献。
