编辑推荐：
细胞死亡途径在移植物抗宿主病（GVHD）中的机制及治疗策略研究。凋亡、坏死、吡罗ptosis等经典及新型细胞死亡形式参与GVHD病理过程，靶向RIPK1/3可保护肠道完整性，而抗凋亡药物可能选择性清除致病性T细胞。临床防治包括环孢素联合霉酚酸酯及术后环磷酰胺方案，自噬异常与铁死亡机制值得深入探索。
艾莉森·普格尔（Allison Pugel）| 余雪中（Xue-Zhong Yu）| 吴永霞（Yongxia Wu）
美国威斯康星州密尔沃基市威斯康星医学院微生物学与免疫学系
细胞死亡过程，包括凋亡（apoptosis）、坏死性凋亡（necroptosis）和焦亡（pyroptosis），以及由于细胞稳态失调（如铁死亡（ferroptosis）和自噬异常）引起的细胞死亡，在癌症、自身免疫和移植生物学中起着重要作用。移植物抗宿主病（GVHD）是异基因造血细胞移植后导致发病率和死亡率的主要原因，其发生机制是供体T细胞识别宿主异抗原并引发效应反应，从而导致广泛的组织损伤。凋亡途径在GVHD研究中已被充分探讨，针对凋亡的干预措施显示出一定的治疗效果。近年来发现的新类型细胞死亡方式也能调节免疫细胞和非免疫细胞的功能，为理解GVHD的机制提供了新的视角。通过调控这些细胞死亡途径，有望通过清除致病性的异反应性T细胞或增强保护性细胞群体（如调节性T细胞、先天淋巴细胞和肠道上皮细胞）的存活来缓解GVHD症状。
引言
异基因造血细胞移植（allo-HCT）是治疗血液系统恶性肿瘤的有效方法。其疗效既取决于预处理方案的细胞毒性作用，也依赖于供体免疫细胞的移植物抗白血病（GVL）活性[1]。然而，供体T细胞也可能攻击宿主组织，引发移植物抗宿主病（GVHD），这是异基因造血细胞移植后主要的并发症和死亡原因[2]。急性GVHD的发展分为三个阶段：（1）启动阶段，预处理引起的组织损伤会释放损伤相关分子模式（DAMPs和PAMPs），激活宿主抗原呈递细胞（APCs）；（2）供体T细胞活化与扩增，异反应性T细胞增殖并迁移到靶器官（如肠道、皮肤、肝脏和肺部）；（3）效应阶段，供体T细胞产生细胞毒性物质，激活死亡受体（DR）通路，并分泌炎症因子，导致宿主组织细胞死亡和器官功能障碍（图1）。
越来越多地认识到，通过调节细胞死亡过程可以在减轻GVHD的同时保留GVL效应。多种程序性细胞死亡途径（包括凋亡、坏死性凋亡和焦亡）参与了GVHD的发病机制。此外，非经典类型的细胞死亡方式（如铁死亡和自噬障碍）也被证实是导致组织损伤的关键因素。本文综述了不同细胞死亡途径在GVHD发病机制中的作用及其潜在的治疗意义。
凋亡
凋亡是一种广泛研究的程序性细胞死亡形式，对细胞稳态和发育至关重要。该过程可由外部或内部信号触发，并通过caspase 3、4、5的活化进行调控。细胞会发生形态变化，细胞质和细胞核浓缩，但细胞质膜的完整性不受影响，随后形成凋亡小体，由其他细胞清除。这一有序的过程有助于清除老化或受损的细胞。
坏死性凋亡
与凋亡不同，坏死性凋亡的特点是细胞膜早期丧失完整性[23]。该过程由细胞表面的死亡受体激活启动，进而激活受体相互作用激酶-1/3（RIPK1/RIPK3）[24]。RIPK1/3是坏死性凋亡的关键调控因子，它们的活化会引发坏死小体的形成。但如果存在caspase-8，可能会抑制RIPK1/3形成坏死小体。
焦亡
焦亡是一种程序性细胞死亡形式，其特征是通过gasdermin蛋白在膜上形成的孔洞释放炎症因子[33]。焦亡过程中，炎症小体被激活，其中包含模式识别受体（如NLRP3）、适配蛋白和pro-caspase-1。caspase 1亚家族（caspase-1、4、5、11）在焦亡中起关键作用，活化后能切割pro-IL-1β和pro-IL-18等细胞因子。
铁死亡
铁死亡是一种新发现的程序性细胞死亡形式，依赖于铁和脂质过氧化[45]。当细胞积累过多活性氧和铁时，会生成脂质过氧化物，引发细胞死亡。谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）是调控铁死亡的关键因子，具有抗氧化作用，可减少脂质过氧化物并防止铁死亡[46]。
自噬
自噬对于维持细胞内稳态至关重要。该过程能分解和回收受损的细胞成分，有助于保持细胞健康[51]。当检测到受损成分时，它们会被自噬小体捕获，随后自噬小体与溶酶体融合，分解这些成分以供细胞功能使用。在应激状态下，细胞内的自噬活动增强，以维持细胞存活。
临床意义
异基因造血细胞移植后，患者需接受预防性治疗以预防GVHD。标准的GVHD预防方案是使用钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）与霉酚酸酯（MMF）联合使用，以抑制T细胞的活化与增殖。另一种预防策略是使用移植后环磷酰胺（PTCy）诱导凋亡并清除异反应性T细胞。PTCy与CNI和他克莫司（Tacrolimus）联合使用是一种有前景的预防方法。
结论
细胞死亡途径的调控对免疫细胞和非免疫细胞均具有重要影响，是GVHD发病机制的核心。在GVHD期间，肠道中的凋亡和坏死性凋亡机制已被充分研究，抑制RIPK1和RIPK3可保护肠道完整性，同时保留保护性免疫细胞（如调节性T细胞和ILC3）。相反，异反应性T细胞仍易受到凋亡的影响，针对抗凋亡Bcl2家族蛋白的干预可能具有选择性治疗效果。
作者贡献声明
艾莉森·普格尔（Allison Pugel）： 负责初稿撰写。
余雪中（Xue-Zhong Yu）： 负责审稿和编辑工作，并提供指导。
吴永霞（Yongxia Wu）： 负责审稿和编辑工作，并提供指导。
利益冲突声明
作者声明不存在可能影响本文研究的财务利益或个人关系。
致谢
感谢《Current Opinion in Immunology》杂志邀请我们撰写这篇综述。图表使用BioRender软件制作。本研究部分得到了美国国立卫生研究院（NIH）的资助（R01 CA258440项目），以及威斯康星医学院癌症中心和免疫学中心的资助。
