《Ecotoxicology and Environmental Safety》：Isomer-specific metabolism and novel metabolite identification of bisphenol A and its isomer
o, p’-BPA in humans
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为解决BPA与其异构体o, p’-BPA共暴露下的代谢相互作用及健康风险尚不明确的问题，研究人员利用人肝S9组分和尿液生物监测，系统研究了二者在人体内的同步代谢行为。结果表明，BPA的代谢速率快于o, p’-BPA，并鉴定出包括氧化代谢物、结合代谢物及异构体二聚化产物在内的多种新代谢物。该研究首次在人尿中检测到BPA-O和BPA-OH，并证实了o, p’-BPA及其葡萄糖醛酸结合物在人群中的暴露，为未来更精准的生物监测与混合双酚风险评估提供了关键数据。
我们日常使用的许多塑料制品、食品罐头内衬涂层以及购物小票中，都可能含有一种名为双酚A（Bisphenol A, BPA）的化学物质。作为全球产量最高的工业化合物之一，BPA与糖尿病、肝脏功能障碍、肥胖以及生殖内分泌紊乱等多种健康风险的升高存在关联。然而，人类暴露的双酚类物质远不止BPA本身。在其工业化学生产过程中，会伴生一种结构相似、名为o, p’-BPA的异构体。它们在环境和人体样本中均有检出，意味着我们很可能同时暴露于这两种物质。一个关键的科学问题随之产生：当BPA和它的“孪生兄弟”o, p’-BPA一同进入人体，它们之间会发生相互作用吗？这种共暴露是否会改变各自的代谢命运，从而影响最终的毒性？遗憾的是，此前的研究大多只关注BPA本身，对人体内这两种共存化合物的代谢互动知之甚少。
为了填补这一知识空白，一项发表在《Ecotoxicology and Environmental Safety》上的研究应运而生。来自浙江大学医学院附属第一医院的研究团队，采用了一种结合体外代谢实验与人群生物监测的综合策略，首次系统探究了BPA与o, p’-BPA在人体内的同步代谢行为及其产物。
研究人员主要运用了以下几项关键技术方法：首先，使用人肝脏S9组分进行体外孵育实验，模拟肝脏代谢环境，并计算BPA和o, p’-BPA的代谢速率常数。其次，采用非靶向筛查技术，利用超高效液相色谱-轨道阱质谱联用系统（UPLC-Orbitrap MS）全面鉴定代谢产物。第三，通过靶向分析，使用超高效液相色谱-三重四极杆质谱联用系统（UPLC-MS/MS）对在中国杭州收集的103名成年人的晨尿样本中的特定代谢物进行准确定量。此外，还通过分子对接模拟，预测了BPA和o, p’-BPA与多种代谢酶的结合亲和力。
研究得出了以下一系列重要结果：
1. BPA与o, p’-BPA的异构体特异性代谢
通过人肝S9组分的孵育实验发现，BPA的代谢符合一级反应动力学，且其平均速率常数（0.020–0.028 min-1）显著高于o, p’-BPA（0.014–0.021 min-1），表明人体肝脏系统对BPA的生物转化更快。分子对接分析显示，BPA与大多数细胞色素P450酶（CYP enzymes）以及II相结合酶（如UGT2B15, SULT1A1等）的结合亲和力更强，从机制上解释了其更快的代谢速率。
2. BPA与o, p’-BPA代谢产物的鉴定
研究成功鉴定出BPA和o, p’-BPA的多种I相和II相代谢物。这包括氧化代谢物，如BPA邻苯二酚（BPA-O）和2,2-双(4-羟基苯基)丙醇（BPA-OH）；结合代谢物，如BPA-葡萄糖醛酸结合物（BPA-G）、BPA-硫酸结合物（BPA-S）和BPA-谷胱甘肽结合物（BPA-GSH）。尤为重要的是，研究首次发现了BPA与o, p’-BPA之间形成的C-C键和C-O键二聚化产物，这提示两种异构体在代谢过程中可能发生相互作用，生成结构更复杂的化合物。
3. 人尿中BPA与o, p’-BPA代谢物的检测
在103份人尿样本的靶向分析中，BPA的检出率高达95%，平均浓度为1.5 ng/mL。共检测到五种BPA代谢物，其中BPA-G的平均浓度最高（4.0 ng/mL），其次是BPA-S（1.8 ng/mL）和BPA-O（0.37 ng/mL）。本研究首次在人尿中证实了BPA-O和BPA-OH的存在，拓宽了对BPA人体内氧化代谢途径的认知。同时，17%的尿液样本中检出了o, p’-BPA（最高0.58 ng/mL），22%的样本中检出了o, p’-BPA-G（最高1.0 ng/mL）。尿液中o, p’-BPA与其葡萄糖醛酸结合物的浓度比值显著高于BPA的对应比值，进一步印证了o, p’-BPA的葡萄糖醛酸化效率可能低于BPA。
研究结论与讨论部分强调，这项工作为了解BPA与其异构体o, p’-BPA的共暴露代谢提供了关键的新见解。它证实了两种异构体在人体内代谢速率的差异，并揭示了一系列此前未被充分认识的代谢路径和产物，特别是氧化代谢物和二聚体。这些新发现的代谢物，如BPA-O（可进一步氧化为具有遗传毒性的醌类物质）以及各种二聚体，其潜在的（抗）雌激素活性、遗传毒性或对代谢稳态的干扰作用，是未来毒理学评估的重要方向。此外，研究明确指出了o, p’-BPA在人群中的暴露现实，这意味着仅监测BPA会低估人体实际承受的双酚类物质总负荷。因此，该研究强烈呼吁，未来的生物监测研究和健康风险评估必须将o, p’-BPA及其代谢物纳入考量，以更准确地评估人类暴露于双酚混合物所带来的潜在健康风险，从而为制定更精准的公共健康策略提供不可或缺的科学依据。
