《Endocrine-Related Cancer》：Real-world data show limited efficacy of sequential cabozantinib treatment in RAIR-(P)DTC
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本研究针对放射性碘难治性分化型及低分化型甲状腺癌(RAIR-(P)DTC)患者在乐伐替尼和/或索拉非尼治疗后，进一步使用多激酶抑制剂卡博替尼的疗效与安全性问题，开展了一项回顾性真实世界分析。研究纳入19例患者，结果表明，序贯卡博替尼治疗总体疗效有限，尤其在低分化型甲状腺癌(PDTC)中更差；当因前期治疗毒性而非疾病进展换药时，患者反应更佳。该研究为临床实践中此类难治性患者的治疗决策提供了重要参考。
甲状腺癌通常被认为是一种“懒癌”，预后良好。然而，其中约5-15%的患者会对放射性碘治疗产生耐药，一旦发生转移，十年生存率会骤降至约10%。更令人担忧的是一种名为低分化甲状腺癌(PDTC)的侵袭性亚型，它常对放射性碘治疗不敏感，且易发生转移。对于这些放射性碘难治性分化型及低分化型甲状腺癌(RAIR-(P)DTC)患者，多激酶抑制剂(MKI)如乐伐替尼和索拉非尼曾改变了治疗格局，但当这些药物也失效后，患者的治疗选择变得极其有限。
卡博替尼是另一种靶向VEGFR2、MET、AXL和RET的多激酶抑制剂。基于关键的III期COSMIC-311临床试验结果，它于2022年在欧洲获批用于乐伐替尼和/或索拉非尼治疗后进展的RAIR-DTC患者。然而，临床试验中的患者往往身体状况更好、更同质化，而真实世界中的患者情况复杂得多。更重要的是，关于卡博替尼在更具侵袭性的PDTC患者中的数据非常稀少。那么，在真实的临床实践中，对于那些已经历过至少一种MKI治疗且疾病仍在进展的RAIR-(P)DTC患者，卡博替尼究竟能带来多大获益？其安全性又如何？这正是由Yara Maria Machlah、Lynn Marlene Srasra、Sarah Theurer、Frank Weber、David Kersting、Harald Lahner、Dagmar Führer和Tim Brandenburg等研究人员组成的团队，在《Endocrine-Related Cancer》上发表的研究所要回答的核心问题。
为了回答这些问题，研究人员在德国埃森内分泌肿瘤中心进行了一项回顾性分析。研究纳入了2022年6月至2025年7月期间，接受卡博替尼作为后线治疗的成年RAIR-DTC或PDTC患者。所有患者此前均接受过靶向治疗，且在开始卡博替尼时均有影像学证实的疾病进展。研究收集并分析了患者的最佳总体反应(BOR)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)以及不良事件(AEs)。诊断PDTC严格依据都灵共识标准，并通过新一代测序进行分子谱分析。疗效评估依据实体瘤疗效评价标准(RECIST)1.1版，不良事件依据常见不良事件评价标准(CTCAE)5.0版进行分级。统计上，使用Kaplan-Meier法估计生存期。
研究结果
研究人群
研究最终纳入19例患者进行安全性分析，其中17例可评估疗效。患者中位年龄64岁，63%为男性。其中7例为DTC，12例为PDTC。所有患者在卡博替尼起始治疗前均存在疾病进展，95%的患者已发生远处转移，最常见部位为肺(74%)和骨(63%)。卡博替尼的中位起始剂量为60毫克/天。
既往治疗方案
绝大多数患者(95%)接受了甲状腺全切术，89%接受了放射性碘治疗。在卡博替尼之前，68%的患者仅接受过乐伐替尼治疗，26%的患者接受了乐伐替尼后序贯索拉非尼治疗。乐伐替尼治疗的中位PFS为22.4个月，但索拉非尼的仅为2.2个月。
DTC和PDTC序贯卡博替尼治疗的疗效
在可评估的17例患者中，4例(24%)达到部分缓解(PR)，5例(29%)疾病稳定(SD)，8例(47%)疾病进展(PD)，疾病控制率(DCR)为53%。疗效因病理类型和换药原因而异：DTC患者的中位PFS为5.4个月，而PDTC患者更短，仅为3.6个月。更重要的是，因乐伐替尼毒性（而非疾病进展）而换用卡博替尼的患者（4例中有3例）获得了PR，中位PFS达到19.4个月；而因疾病进展换药的患者（13例中仅1例）获得PR，中位PFS仅为3.3个月。从开始卡博替尼治疗起算，DTC患者的中位OS为13.5个月，PDTC患者为15.8个月，两者无统计学差异。
DTC和PDTC序贯卡博替尼治疗的安全性和耐受性
安全性分析涵盖全部19例患者。31.6%的患者需要减量或中断治疗，15.8%的患者因不良事件永久停药。68.4%的患者发生了≥3级的不良事件。最常见的毒性包括肝酶升高（AST/ALT升高，57.9%）、高血压（42.1%）、低钙血症（42.1%）、感染（36.8%）和腹泻（36.8%）。
研究结论与讨论
这项真实世界分析得出了几个关键结论。首先，在临床实践中，对于既往接受过MKI治疗且身体状况可能更差的RAIR-(P)DTC患者，后线卡博替尼的疗效较为有限，尤其是在PDTC患者中，其PFS明显短于III期临床试验报告的数据。其次，治疗获益与换药原因高度相关：那些因前期MKI（如乐伐替尼）无法耐受的毒性（而非药物耐药）而停药的患者，换用卡博替尼后更可能获得临床收益，因为这相当于开始了一个新的有效治疗方案。最后，卡博替尼在此类患者中表现出显著的毒性，需要密切监测和管理。
与之前一项显示卡博替尼在PDTC中疗效较好的美国单中心研究相比，本研究结果更具挑战性。这可能源于本队列患者肿瘤侵袭性更强（PDTC成分更纯粹）、疾病分期更晚、体能状态相对较差，且所有患者在卡博替尼开始时均存在RECIST定义的进展。研究也探讨了剂量问题，指出在耐受性好的患者中考虑剂量强化可能带来更好疗效，但卡博替尼片剂和胶囊的生物不等效性使得直接比较不同研究的剂量变得复杂。
总而言之，这项研究揭示了卡博替尼在真实世界RAIR-(P)DTC患者，尤其是PDTC患者中，作为后线治疗的局限性。它强调了根据患者既往治疗反应（是毒性不耐受还是真性耐药）来个体化选择后续治疗方案的重要性。对于因前期治疗毒性而换药的患者，卡博替尼是一个有价值的选项；但对于已对前期MKI耐药的进展期患者，其获益甚微。这凸显了为这类侵袭性甲状腺癌患者开发更有效治疗策略的迫切需求，也提醒临床医生在应用卡博替尼时需充分权衡其疗效与显著的毒性负担。
