《Endocrine Practice》：Long-term Risk of Prediabetes and Type 2 Diabetes Following SARS-CoV-2 Infection: A Nationwide Cohort Study
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为解决SARS-CoV-2感染与长期代谢风险关联不清的问题，研究人员开展了一项大规模全国性队列研究，探究COVID-19与糖尿病前期及2型糖尿病(T2D)发病风险在五年内的关联。结果显示，感染者患糖尿病前期(HR 1.23)和T2D(HR 1.40)的风险显著升高，且在感染后第1个月风险最高，并持续至五年后。这项研究强调了长期代谢监测对COVID-19康复者的重要性，并揭示了病毒感染的长远代谢后果。
近年来，病毒感染的全球负担日益加重，与此同时，越来越多的证据表明病毒病原体与代谢紊乱之间存在双向关联。其中，严重急性呼吸综合征冠状病毒2型(SARS-CoV-2)作为引起2019冠状病毒病(COVID-19)的病原体，被认为与多种代谢并发症的发生有关，包括2型糖尿病、血脂异常、肥胖以及其他心脏代谢性疾病。值得注意的是，高达50%的COVID-19死亡病例合并有代谢与血管疾病，如肥胖、高血压、非酒精性脂肪肝和糖尿病。然而，尽管COVID-19与急性期后2型糖尿病的关联已被越来越多地记录，但其长期风险轨迹，特别是两年以上的情况，以及对糖尿病前期的影响仍然不甚明了。因此，这项研究旨在评估SARS-CoV-2感染后五年内糖尿病前期和2型糖尿病的发病风险，填补了这一领域的知识空白。
为了回答这些问题，研究人员利用美国TriNetX分析平台的协作网络数据，开展了一项全国性、基于人群的回顾性队列研究。该研究纳入了在2020年1月1日至2020年12月31日期间进行过COVID-19检测的成年人，其中阳性组599,744人，阴性对照组4,485,145人。所有参与者均无既往SARS-CoV-2感染史、糖尿病前期或2型糖尿病病史，并被随访长达5年。为了控制潜在的混杂因素，研究者使用了倾向性评分匹配法，并采用Kaplan-Meier分析和Cox比例风险模型进行生存时间分析。这项研究成果发表在《Endocrine Practice》期刊上。
该研究主要应用了基于电子健康记录(EHR)的大规模人群队列构建、1:1倾向性评分匹配以控制混杂、Kaplan-Meier生存分析来估计结局发生概率，以及Cox比例风险模型来计算风险比(HR)和风险差异(RD)。
3. 结果
3.1. 研究人群特征
研究共纳入5,084,889名参与者。经过倾向性评分匹配后，COVID-19阳性组和阴性组各439,263人。两组在人口统计学、共病诊断、用药及临床实验室测量等基线特征上达到了良好的平衡（标准化均差SMD <0.1），表明匹配效果良好。
3.2. COVID-19与糖尿病前期风险
在随访期间，共报告了55,202例糖尿病前期病例。与未感染组相比，COVID-19感染者发生糖尿病前期的风险显著更高，总风险比为1.23。按时间分层分析显示，感染后第一个月的风险最高（HR 1.87），随后在1-6个月有所下降（HR 1.41），但在整个五年随访期内风险持续升高。这种风险升高在男性和女性、肥胖及高血压参与者中均持续存在。
3.3. COVID-19与2型糖尿病风险
随访期间共记录了32,975例2型糖尿病病例。COVID-19感染者发生2型糖尿病的风险同样显著高于未感染者，总风险比为1.40。时间分层分析呈现类似模式：感染后第一个月的风险最高（HR 1.87），1-6个月内风险仍显著升高（HR 1.54），之后在五年期内逐渐下降。该模式在按性别、肥胖和高血压状态进行的敏感性分析中均保持一致。此外，在发生糖尿病前期的患者中，COVID-19感染还增加了其进展为2型糖尿病的风险（HR 1.13）。并且，在COVID-19后发生2型糖尿病的患者中，高血糖为主的疾病表型比例更高。
讨论与结论
这项超过500万成年人的大规模人群队列研究证实，SARS-CoV-2感染与糖尿病前期和2型糖尿病的新发病风险显著增加相关，这种风险不仅存在于急性感染后阶段，而且在整个五年的随访期内持续存在。
研究发现，感染后第一年的风险最为显著，尤其是在第一个月内达到峰值。尽管风险在随后几个月有所下降，但在第四年和第五年观察到了糖尿病前期和（更显著地）2型糖尿病发病率的二次上升。这一现象暗示COVID-19的代谢后遗症可能并非单纯的急性或亚急性事件，而是一种长期的、进行性的状况。潜在的生物学机制可能包括病毒持续存在、慢性低度炎症损害了胰腺β细胞功能或加剧了胰岛素抵抗，以及感染后长期生活方式改变导致的代谢风险因素累积。
研究结果与多项大型队列研究和荟萃分析一致，均表明SARS-CoV-2感染后数月内2型糖尿病风险升高。值得注意的是，本研究首次在大规模人群中描述了SARS-CoV-2感染后糖尿病前期的长期风险，并扩展了2型糖尿病的风险模式至五年窗口期。
然而，研究也存在一些局限性，包括潜在的诊断错误分类、数据来源于美国人群可能限制其普遍适用性、无法纳入时变协变量、无法完全排除残余混杂，以及缺乏病毒变异株特异性分析和无法完全控制随访期间的再感染与疫苗接种状态。
尽管美国传染病学会指南并未普遍推荐对所有COVID-19患者进行常规强化代谢监测，但本研究观察到的代谢疾病风险显著且长期升高，提示有必要将患者的SARS-CoV-2感染史纳入个体化风险评估，以指导筛查策略，识别有长期代谢后遗症风险的人群，并加强其一级预防。
总之，这项研究强调了SARS-CoV-2感染的长期代谢后果，指出对COVID-19康复者进行长期代谢监测的重要性，并为理解病毒感染的广泛心脏代谢影响提供了新的证据。
