《European Journal of Medicinal Chemistry》：Medicinal-chemistry-driven strategies for the synthesis of antiosteoclastogenic small molecules targeting RANKL and its downstream signaling pathways
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骨流失疾病机制及靶向RANKL信号通路的小分子抑制剂开发策略研究。摘要：针对骨质疏松等骨代谢疾病，重点解析RANKL-RANK-OPG轴调控破骨细胞生成的分子机制，总结合成小分子通过抑制NF-κB、MAPK等下游通路发挥抗骨流失作用的研究进展，强调结构-活性关系（SAR）对优化药物设计的重要性。分隔符
阿卜杜勒·巴西特|王思远
深圳技术大学药学院，中国广东省深圳市518118
摘要
全球有数亿人患有骨质疏松症和类风湿性关节炎等骨丢失疾病，这些疾病是由于骨吸收和骨重塑之间的失衡所导致的。核因子κ受体激活剂-骨保护素（RANK-RANKL-OPG）三联体作为破骨细胞形成的核心调控系统的发现，为治疗干预提供了一个统一的分子框架。由于RANKL诱导的核因子κB（NF-κB）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、c-Jun N末端激酶（JNK）和活化T细胞胞质因子1（NFATc1）的激活协调了破骨细胞的转录程序，因此选择性地破坏这些信号节点已成为一种强有力的治疗策略。RANKL抑制剂在管理破骨细胞形成及相关骨疾病方面的成功进一步激励研究人员开发出对RANKL及其下游信号通路具有潜在抑制作用的新优化小分子。本综述重点介绍了不同的合成策略及其应用实例，并强调了这些化合物的结构-活性关系（SAR）。重点讨论了合成或衍生的化合物如何抑制RANKL及其下游信号分子，从而减弱破骨细胞的形成。总体而言，这些策略性的进展为未来开发更安全、更有效的抗破骨细胞生成剂指明了方向。
引言
骨质疏松症（OP）是一种以骨量减少、结构畸形和骨组织退化为特征的骨疾病，导致骨骼脆弱性增加和骨折风险增加[1]，[2]。它通常被称为“无声的疾病”，因为通常在发生骨折之前没有症状[3]。该疾病主要影响老年人，尤其是绝经后的女性，尽管男性和年轻人也可能受到影响[3]，[4]。全球有数亿人患有骨质疏松症，由于人口老龄化和人口结构变化，患病率正在上升。在美国，有5300万人面临骨丢失的风险，超过4000万人面临骨折的风险，预计到2040年这一数字将翻倍。全球有2亿女性和数百万男性患有骨质疏松症，骨折率随年龄增长而增加。在欧洲，50至84岁的男性中有6%，女性中有21%受到影响；在亚洲，受影响的人数正在迅速增加。阳光照射不足的地区骨折率更高。预计到2050年，全球一半的髋部骨折将发生在50岁及以上的亚洲人中[5]。
骨质疏松症的发病机制涉及骨吸收（骨骼分解的过程）和骨形成之间的失衡[6]，[7]，[8]。骨重塑是一个持续的过程，其中破骨细胞（骨吸收细胞）分解旧骨，而成骨细胞（骨形成细胞）形成新骨。在骨质疏松症中，这种平衡被打破，骨吸收速度超过了骨形成速度[9]，[10]。影响骨吸收超过骨形成的因素包括破骨细胞的形成（破骨细胞生成）、雌激素缺乏、成骨细胞凋亡以及骨矿物质和蛋白质的严重流失（图1）。破骨细胞生成过程受到核因子κB受体激活剂配体（RANKL）的严格调控，RANKL通过激活一系列细胞内通路来促进破骨细胞的分化、激活和存活（将在后续部分详细讨论）。
骨质疏松症的主要和传统治疗方法旨在增加骨密度并降低骨折风险[12]，[13]。尽管有这些治疗方法，但在骨质疏松症的管理方面仍存在挑战。由于副作用或复杂的用药方案，治疗依从性往往较差。此外，一些治疗方法（如双膦酸盐）可能无法完全逆转骨丢失。此外，停药后还可能出现反弹效应，尤其是使用地诺单抗时[14]，[15]。最后，这些治疗方法并未完全解决骨丢失的根本原因，因此需要寻找具有相对更安全特性的新药物化合物。
在这方面，合成药物化合物在提供具有最佳药理潜力且副作用最小的治疗化合物方面发挥了重要作用[16]（表1）。在本综述中，我们将总结有关具有抗破骨细胞生成活性的合成药物化合物的报告，特别关注最具活性的化合物及其RANKL-RANK抑制潜力。此外，本综述还将重点介绍这些化合物对RANKL-RANK相互作用激活的生化标志物和通路的影响，这些通路对破骨细胞的生成有显著贡献。
节选内容
RANKL介导的破骨细胞生成及其信号分子的作用
破骨细胞生成是指破骨细胞从其前体细胞形成的过程[17]。破骨细胞通过分解旧的或受损的骨组织在维持骨稳态中起着关键作用。这一过程受到严格调控，因为如果破骨细胞活动超过骨形成，可能会导致骨质疏松症等骨疾病。破骨细胞来源于造血干细胞（HSCs），这些干细胞还
骨保护素（OPG）和激素对破骨细胞活性的调节
OPG是一种诱饵受体，可与RANKL结合，阻止其与其受体RANK结合。这抑制了破骨细胞的生成和骨吸收[40]。RANKL和OPG之间的平衡对于控制破骨细胞的生成至关重要[41]。成骨细胞同时产生RANKL和其诱饵受体OPG，这两种分子之间的平衡决定了破骨细胞前体是否会分化为成熟的、具有骨吸收能力的破骨细胞。如前所述，当RANKL与其受体RANK结合时
合成小分子在抗破骨细胞生成方面的转化潜力概述
合成小分子是抗破骨细胞和骨疾病治疗的主要支柱，既有已上市的药物，也有大量处于研发阶段的候选药物，且拥有密集的专利支持[57]，[58]。临床上，最成熟的小分子是含氮的双膦酸盐，如阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐、伊班膦酸盐和唑来膦酸盐[59]，[60]，它们与羟基磷灰石（HAP）结合，并抑制破骨细胞中的法尼基焦磷酸合成酶，从而抑制
抗破骨细胞分子的合成技术和策略
上述讨论强调了RANK-RANKL相互作用是缓解破骨细胞生成及相关骨疾病的关键靶点。如第4节所讨论的，化学合成已经产生了大量针对骨相关疾病的候选药物，并取得了显著的成功。目前仍在努力开发对参与破骨细胞生成启动和进展的通路和蛋白质具有机制作用的新优化分子。
药物可行性、药代动力学和毒性考虑
一种针对多种生化受体和标志物的药物化合物的成功转化不仅取决于其体外和体内生物活性，还取决于其良好的类药性质、药代动力学特性和安全性特征[203]，[204]。尽管在开发RANKL信号通路和破骨细胞生成的小分子抑制剂方面取得了实质性进展，但许多报道的化合物的转化影响和结果仍受到限制结论
随着全球人口老龄化，骨质疏松症仍然是一个紧迫的公共卫生问题。该疾病主要是由于破骨细胞介导的骨吸收和成骨细胞介导的骨形成之间的失衡所导致的，其中RANKL-RANK-OPG轴在调节破骨细胞生成中起着关键作用。得益于药物化学的发展，成功发现了具有RANKL抑制特性的抗破骨细胞小分子。最近
作者贡献声明
阿卜杜勒·巴西特：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿，验证，研究，概念化。王思远：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿，验证，监督，研究，资金获取，数据管理，概念化
资助
本工作得到了深圳技术大学自然科学基金优秀人才支持（项目编号：GDRC202122）。
利益冲突声明
作者声明没有已知的利益冲突或个人关系可能影响本文所述的工作。
