《Inorganic Chemistry Communications》：Redox active ferrocenyl appended pyridinediimine-ligated multifunctional cobalt(II) complexes: perspective compounds for spin-crossover and anticancer applications
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两个钴(II)配合物[Co(PDI-Fc?)?](ClO?)?（1）和[Co(PDI-Fc?)?][CoCl?]（2）合成，结构为低自旋八面体。1号具单分子磁体特性，均显示热诱导自旋交叉。电化学及DFT证实配体PDI-Fc?的氧化还原活性调控磁性质。细胞实验表明两者对卵巢癌PA1细胞IC50为7-16 μM，显著优于正常McCoy细胞，机制为ROS介导凋亡。
作者列表：Rishikumar I. Patel、Uma Iyer、Elias Mosaffa、Debraj Chakraborty、Debopam Sarkar、Kaila R. Rahbarnoohi、Ferman A. Chavez、Enrique Colacio、María Mar Quesada-Moreno、Neeraj Jain、Atanu Banerjee
作者单位：K. C. Patel博士研发中心，印度古吉拉特邦Charotar科技大学（CHARUSAT）
摘要
本文合成了两种具有氧化还原活性的钴(II)配合物：[Co(PDI-Fc2)2](ClO4)2（记为1）和[Co(PDI-Fc2)2][CoCl4]（记为2），这两种配合物均来源于一种铁茂基吡啶二亚胺配体（PDI-Fc2）。单晶X射线分析表明，这两种配合物中的钴(II)均处于低自旋状态，并且位于畸变的八面体配位环境中，这种环境是由双三齿配体PDI-Fc2（?[CoII(Fc2-PDI)2]2+）形成的。配合物1的结晶溶剂为高氯酸根离子和乙腈，而配合物2的结晶溶剂为阴离子型四氯化钴[CoCl?]2?。磁学测量结果显示，在常温条件下，这两种配合物均处于低自旋状态，并且具有热诱导的自旋转换特性。此外，配合物1在外加直流磁场中表现出缓慢的磁化强度衰减现象，这表明其具有单分子磁体（SMM）的特性，而配合物2则没有这种特性。电化学研究证实了这两种配合物及其配体的氧化还原活性。通过密度泛函理论（DFT）计算进一步阐明了它们的电子结构。实验还发现，这两种配合物及其配体对卵巢癌细胞系（PA1）具有显著的细胞毒性，半数抑制浓度（IC50）在7–16 μM之间，而对正常McCoy细胞系的毒性较低。Hoechst-PI染色和活性氧（ROS）检测结果证实了这些配合物通过氧化应激诱导了细胞凋亡。这些钴-席夫碱配合物有望成为多功能材料及选择性抗癌剂。
引言
近年来，配位化学和无机合成化学领域的研究人员对钴配合物给予了极大关注，因为它们具有迷人的磁性质、氧化还原催化活性以及结构多样性[1]、[2]、[3]、[4]。这类配合物在开发具有电子或磁双稳态的分子材料方面具有特殊价值，例如单分子磁体（SMMs）[5]、[6]、[7]和自旋转换（SCO）系统[8]、[9]、[10]。将氧化还原活性剂（如铁茂）引入配位体系中可以引入额外的电子储存库和传递路径，从而调节磁性质，实现分子层面的调控和多功能性[11]、[12]。
单分子磁体（SMMs）具有缓慢的磁化弛豫特性，在量子计算、高密度数据存储和分子自旋电子学器件中具有潜在应用前景[13]、[14]。磁基态（S）与零场分裂（D）的结合决定了磁化反转的固有能量障碍Ueff。对于整数自旋情况，该障碍的高度为U = S2|D|；而对于非整数自旋情况，其值为U = (S2 1/4)|D| [15]、[16]。然而，由于D与S之间存在反比关系，通过构建多核实体来最大化S值的策略通常并不能带来更好的单分子磁体效果，有时甚至会适得其反。因此，最近的研究重点在于增强与单个金属中心相关的各向异性障碍[17]、[18]。在3d过渡金属中，高自旋钴(II)因其强自旋轨道耦合、非整数基态（S = 3/2）以及显著的磁各向异性而成为特别有前景的候选材料，这种各向异性可以有效抑制量子隧穿磁化（QTM）[19]、[20]。基于镧系元素[21]以及第一行过渡金属（如Fe[22]、Mn[23]、Ni[24]、Co[25]、[26]）的单核配合物已被广泛研究其SMM特性。
除了磁性质外，单核钴(II)配合物还因其自旋转换（SCO）行为而受到深入研究，这种行为在外部刺激（如温度、光、压力或磁场）作用下可导致低自旋（LS）和高自旋（HS）状态之间的可逆切换[27]、[28]。这种双稳态行为为设计功能性分子开关、传感器和数据存储材料提供了可能。然而，八面体结构的Co(II)（d7）配合物在SCO系统中较为罕见，因为自旋态之间的转换会引发显著的几何和电子重排，这导致这些系统的自旋转换动态非常迅速[29]、[30]。虽然这种敏感性带来了合成上的挑战，但也使得通过配体场调控SCO特性成为可能。
一种增强双稳态的新方法是将氧化还原活性与自旋转换行为相结合，从而形成氧化还原耦合自旋转换（RCSCO）系统[31]、[32]。在这些配合物中，电子转移事件直接导致自旋状态的变化，从而将氧化还原过程与磁过程联系起来。在生物系统中，电荷转移诱导的自旋转换现象很常见，它们可以调节电子传输和催化功能[33]。因此，调节氧化还原状态可以在室温附近稳定特定的自旋构型并增强双稳态。这种氧化还原-自旋相互作用展示了金属中心的电子变化如何驱动耦合的磁性和电子开关现象，为多功能材料的发展奠定了基础。
像吡啶-2,6-二亚胺（PDI）和三吡啶衍生物这样的非惰性配体在构建具有氧化还原活性的钴配合物方面表现出特殊价值[34]、[35]。它们能够在配体与金属中心之间传递电荷，从而稳定多种氧化或自旋状态，并促进可逆的电化学过程。一个典型的例子是八面体结构的Co(II)-PDI配合物，在氧化作用下可表现出可逆的自旋开关行为，成为自旋量子电开关纳米磁体的分子原型[36]。
将基于铁茂的氧化还原活性单元引入配体框架可以作为电子的潜在来源，赋予配合物电子多样性，进而调控其磁性和生物活性。根据现有文献，仅有少数文章报道了使用铁茂基配体与金属配合物形成的SCO和SMMs[9]、[37]。
无机药物化学领域越来越关注利用氧化还原机制的过渡金属配合物作为抗癌剂[38]、[39]、[40]。癌细胞由于代谢迅速和缺氧环境，其细胞内活性氧（ROS）水平较高，因此更容易受到氧化失衡的影响[41]、[42]。能够进行氧化还原循环的钴配合物可以利用这一特性来放大氧化应激，破坏氧化还原平衡，并选择性诱导肿瘤细胞凋亡，为靶向癌症治疗提供了有希望的方法[43]、[44]。铁茂衍生物在这方面尤为值得关注，因为它们的氧化还原活性、亲脂性和出色的化学稳定性提高了杂化化合物的生物效果[45]、[46]。许多基于铁茂的有机金属化合物和金属-铁茂共轭物通过生成活性氧和诱导细胞凋亡展现了强大的抗癌活性[47]、[48]、[49]。将金属配合物与氧化还原活性的铁茂单元结合，可以将电子多样性与生物功能性结合起来，为实现多功能系统奠定基础。
含有氧化还原活性钴的体系本身就可能同时具备磁双稳态和细胞毒性。这代表了钴配合物展现多功能性质的一个新兴方向[50]。基于钴的SMM和SCO配合物由于其高的各向异性、显著的磁矩和可调的氧化还原性质，在这种双重功能应用中具有巨大潜力。尽管这些配合物最初是为高密度数据存储和自旋电子学器件开发的[51]，但它们在生物医学应用中也具有潜力，尤其是在能够协同结合磁活性和氧化还原响应组分的场合。
在本研究中，我们合成了一种含有铁茂基团的非惰性配体PDI-Fc2，为构建整合了氧化还原、磁性和生物功能的Co(II)配合物提供了一个未充分探索的平台[52]、[53]。此外，我们还报道了两种新的钴(II)配合物[Co(PDI-Fc2)2](ClO4)2（记为1）和[Co(PDI-Fc2)2][CoCl4]（记为2）的合成与表征，这两种配合物具有相似的阳离子骨架，但阴离子不同。这种结构差异使我们能够研究阴离子环境对磁性质、氧化还原性质和细胞毒性的影响。通过光谱方法、单晶X射线衍射、电化学、变温磁化率（SQUID）和DFT等综合表征手段，我们发现这两种配合物均表现出热诱导的自旋转换行为，其中配合物1在外加直流磁场下表现出SMM行为。此外，配体PDI-Fc2以及配合物1和2均能诱导卵巢癌细胞系PA1的细胞凋亡，同时对正常细胞系（McCoy）具有选择性。
所有化学品和溶剂均经过分析纯化，按原样使用。配体PDI-Fc2是根据现有文献方法合成的[54]、[55]、[56]、[57]。钴(II)高氯酸盐六水合物是通过将钴(II)碳酸盐与高氯酸反应制备得到的。
注意！ 高氯酸盐具有高度爆炸性，应小心处理且使用量要严格控制。
粉末样品在真空条件下于40°C下加热过夜，以去除结晶溶剂，然后进行后续处理。
三齿配体PDI-Fc
2是通过2,6-吡啶二羧醛与两当量的铁茂甲基胺在干燥惰性条件下进行席夫碱反应合成的。该配体及其中间体均经过了光谱学表征。
Co(ClO4)2·6H2O与PDI-Fc2以1:2的摩尔比反应生成配合物1
使用MTT assay检测钴(II)席夫碱配合物1、2和PDI-Fc2对PA-1细胞的细胞毒性发现，随着浓度从2.5 μM增加到50 μM，细胞存活率显著下降（见图6A和B）。在最高测试浓度30 μM时，配合物1和50 μM时，配合物2导致超过90%的细胞死亡。相比之下，使用配体PDI-Fc2（最大浓度30 μM）时，细胞死亡率相对较低。
在本研究中，我们合成了两种含有氧化还原活性配体的钴(II)配合物，这些配合物同时含有铁茂和吡啶-2,6-二亚胺（PDI）结构单元。氧化还原活性的铁茂以及PDI配体的强π-接受性质在钴中心周围形成了强烈的配体场，稳定了低自旋状态的钴(II)。这两种配合物均表现出热诱导的自旋转换（SCO）行为。
Rishikumar I. Patel： 负责撰写初稿、方法学设计、实验研究、数据分析。
Uma Iyer： 负责撰写初稿、实验研究、数据分析。
Elias Mosaffa： 负责撰写初稿、数据分析。
Debraj Chakraborty： 数据分析。
Debopam Sarkar： 数据验证、实验研究、数据分析。
Kaila R. Rahbarnoohi： 数据分析。
Ferman A. Chavez： 文章审阅与编辑、撰写初稿、数据验证。
作者声明以下可能构成利益冲突的财务关系/个人关系：Atanu Banerjee博士表示获得了科学与工业研究委员会的财务支持；Maria Mar Quesada-Moreno博士表示获得了西班牙科学与创新及大学部的财务支持。如果还有其他作者，他们声明没有已知的财务利益冲突或个人关系。
我们感谢K. C. Patel研发中心和P. D. Patel应用科学研究所提供的基础设施和实验设施。AB感谢CHARUSAT提供的种子研究基金（CHARUSAT SEED RESEARCH GRANT/KCP/AB）以及CSIR, India（项目编号01(3013)/21/EMR-II）的研究资助。DC感谢CSIR提供的青年研究奖学金。RP感谢SHODH研究基金的资助。
Atanu Banerjee
Atanu Banerjee是印度古吉拉特邦Charotar科技大学的K. C. Patel研发中心的副教授。他在印度加尔各答的Jadavpur大学获得博士学位，研究方向为“配位化学及其应用”。博士毕业后，他在美国密歇根州的Oakland大学和德国Kaiserslautern工业大学担任了约9年的博士后研究员。Banerjee博士在多个学术期刊上发表了45篇以上的研究论文。
