《International Journal of Biological Macromolecules》：Design and characterization of banana pseudostem-derived cellulose nanofibrous gel for topical delivery of ketoconazole
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本研究利用香蕉假茎提取纤维素纳米纤维，通过碱酸水解法结合机械处理优化纤维结构，制备酮康唑负载的纳米凝胶。体外释放达99.7%，透皮率42.3%，且具有显著的抗真菌和抗菌活性，证实其作为环保、安全 topical药物载体的可行性。
米娜克希·巴蒂亚（Meenakshi Bhatia）| 迪内什·库马尔（Dinesh Kumar）| 桑迪普·阿罗拉（Sandeep Arora）| 里姆皮·帕瓦（Rimpy Pahwa）| 庞贾·拉尼（Pooja Rani）
印度哈里亚纳邦希萨尔市古鲁詹布什瓦尔科学技术大学（Guru Jambheshwar University of Science and Technology）药学科学系，邮编125001
摘要
采用碱酸水解法从香蕉假茎中提取了纤维素纳米纤维（CNFs），并评估了其在局部药物递送中的潜在应用。成分分析显示，纤维素含量较高（94.13±2.12%），半纤维素和木质素含量较低（分别为4.15±3.21%和0.71±0.54%）。动态光散射实验测得颗粒大小为240.8纳米，粒径分布指数（PDI）为0.341，ζ电位为-29毫伏；扫描电子显微镜和透射电子显微镜观察结果表明其具有纳米级尺寸（直径约55纳米），同时具备高结晶度和热稳定性。将提取的CNFs与Carbopol 934P水溶液混合，制备出含有酮康唑（ketoconazole）的纳米纤维凝胶系统。通过双因素三水平中心复合设计优化了配方，最终确定最佳组成为：CNFs浓度1%（重量/体积比），Carbopol 934P浓度0.5%（重量/体积比），酮康唑浓度2%（重量/体积比）。优化后的纳米凝胶具有中性pH值、高粘度、优异的涂抹性能、良好的热稳定性以及非晶态药物分散性。体外实验显示酮康唑的释放率为99.70%；体外渗透实验表明，在360分钟内药物在皮肤中的扩散效果显著（42.31±1.74%）。该制剂对金黄色葡萄球菌（S. aureus）和大肠杆菌（E. coli）具有显著的抗菌活性，对白色念珠菌（Candida albicans）具有抗真菌活性（抑菌圈直径23.0±0.2毫米）。使用Vero细胞进行的生物相容性评估及组织病理学检测证实该制剂无细胞毒性且不会引起皮肤刺激。本研究为香蕉假茎农业废弃物的增值利用提供了新思路，有助于开发环保、高效且安全的局部抗真菌药物递送系统。
引言
近年来，随着环境问题的日益严重，“绿色生活”理念逐渐被广泛采纳。自20世纪80年代以来，可生物降解聚合物作为传统塑料和其他不可降解材料的可持续替代品受到了广泛关注[1]。由于其在生物医学领域的广泛应用（如药物递送、伤口愈合、组织工程和再生医学等），这类聚合物的生产量显著增加[2]。近年来，由于环境因素的推动，人们从合成聚合物转向了生物聚合物。合成聚合物通常价格昂贵、资源消耗量大，且生物相容性差、具有毒性及环境持久性[3]。相比之下，可生物降解聚合物（也称为生物聚合物或天然聚合物）来源于可再生资源，可通过微生物酶的作用分解为对环境无害的副产物。这些聚合物可从食物废弃物、藻类、农业残余物和动物副产品等生物基材料中获取，使其成为制药和医疗保健领域的理想材料[4]。在天然生物聚合物中，纤维素是最丰富的可再生聚合物。农业生产过程中会产生大量富含纤维素的废弃物，回收这些废弃物不仅能够提升农业副产品的价值，还有助于减轻环境污染。从这些生物质中提取的纤维素可制成纳米级结构，从而获得更适合先进生物医学应用的物理化学和生物特性[5]。
纳米药物递送系统已成为克服传统药物递送方法局限性的有效策略。纳米结构载体能够保护药物免受降解，提高难溶性药物的溶解度，实现定位和靶向递送，并减少首过代谢[6]。因此，将可再生的纤维素基纳米结构整合到药物递送系统中是一种结合治疗效率与环境可持续性的有前景的方法。纳米纤维素因其良好的生物相容性、可生物降解性、低密度、小纤维直径和大表面积而备受关注[7]。基于这些特性，纳米纤维素纤维被应用于药物递送系统、伤口敷料、组织工程支架、纳米传感器[8][9]、化妆品以及各种工业领域的过滤介质[10]。纤维素纳米纤维可从多种天然来源中提取，包括番茄[11]、土豆[12]、木薯、棉花、剑麻、亚麻、小麦秸秆、甜菜浆和大豆茎秆等[11][12][13]。已有研究报道了多种含有纤维素纳米纤维的医药制剂，如纳米复合材料、水凝胶[13][14][15]、止血膜[14][16]、支架[14][16]、贴片和静电纺丝垫[15][16][17]。然而，这些研究主要依赖于传统的木质纤维素来源，并未关注农业废弃物的利用或局部抗真菌药物递送。本研究利用香蕉假茎废弃物作为可持续的纳米纤维素来源，并展示了其在局部凝胶系统中的应用，从而扩展了基于纳米纤维素的药物递送研究，使其更加环保和实用。
香蕉（属于芭蕉科）是一种广泛种植于热带和亚热带地区的草本植物。香蕉种植过程中会产生大量废弃物，如叶片、果皮、叶柄和假茎，使其成为天然纤维的经济且可持续的来源[17][18][19][20]。香蕉中的纤维素具有高结晶度、良好的生物相容性和可生物降解性，同时具备较高的机械强度，因此在生物医学、纺织、造纸和制药行业中有广泛应用[21][22]。可通过碱处理、漂白和酸水解或化学-酶联方法从香蕉中提取纳米纤维素[11][12]。其他提取纳米纤维的方法还包括静电纺丝、蒸汽爆炸法、高强度超声处理、研磨、冷冻压碎、高压均质化、自组装和界面聚合[14][15]。鉴于香蕉纤维素的可再生性、结构完整性和纳米级特性，它为药物递送应用提供了环保的平台。在本研究中，采用化学-机械联合处理方法从香蕉假茎中提取纤维素纤维，这种方法相比其他方法能获得更均匀和高效的纳米纤维。
酮康唑是一种广谱抗真菌剂，属于生物制药II类药物，可用于系统性和局部治疗皮肤真菌感染。它通过抑制麦角甾醇的合成来阻止真菌生长[23]。该药物以片剂、乳膏、洗发水和局部凝胶等形式上市，口服时的生物利用度超过90%。建议每日剂量不超过200毫克，主要用于治疗由真菌或酵母引起的感染[24]。多项研究表明，将纤维素衍生物与抗真菌剂结合使用是经皮药物递送、阴道给药、伤口处理和组织工程的有效策略[24][25][26][27]。
尽管已有大量关于多种天然来源纤维素纳米纤维的研究，但香蕉假茎来源的纤维素纳米纤维在药物递送应用方面的研究尚不充分，将其与酮康唑结合用于可持续的纳米纤维素基局部凝胶系统的研究也尚未开展。因此，本研究旨在从香蕉假茎中提取纤维素纳米纤维，制备含有酮康唑的纳米纤维素凝胶，并评估其作为局部药物递送系统的适用性。实验中使用了Carbopol 934P作为凝胶剂，酮康唑作为模型药物[28]。配方优化通过双因素三水平中心复合设计完成，随后进行了物理化学表征、形态学分析、体外药物释放实验、体外渗透实验、抗菌和抗真菌活性评估、细胞毒性检测以及稳定性研究。
材料
香蕉假茎（Musa acuminata）采自印度希萨尔市，由新德里科学与工业研究委员会（Council of Scientific & Industrial Research, New Delhi）认证（认证编号2021/3949-50-2）。氢氧化钠（摩尔重量39.99克/摩尔；纯度≥99.50%）、Carbopol 934P（摩尔重量102.13克/摩尔；纯度≥99.00%）、冰醋酸（摩尔重量60.05克/摩尔；纯度≥90.00%）、草酸（摩尔重量90.03克/摩尔；纯度≥99.03%）和溴化钾（摩尔重量119.00克/摩尔；纯度≥99.00%）均由SRL Pvt. Ltd.（孟买）提供。
香蕉纤维素纳米纤维的提取
本研究采用化学-机械联合方法提取纤维素纳米纤维。碱处理具有多重优势，能有效去除半纤维素、木质素、蜡质和其他非纤维素成分，从而提高纤维素含量、增强结晶度并提升纤维的机械强度。该处理还能增加表面粗糙度，有助于复合材料中的界面粘附性。
结论
利用香蕉假茎来源的纳米纤维和Carbopol 934P制备的酮康唑负载纳米凝胶在局部真菌感染治疗中显示出良好的潜力。优化后的配方具有理想的物理化学特性，包括均匀的分布性、适合皮肤生理环境的pH值（3598±092 mPas?1）以及有利于药物长时间驻留的适宜粘度。纳米纤维的加入进一步提升了凝胶的性能。
作者贡献声明
米娜克希·巴蒂亚（Meenakshi Bhatia）：负责撰写、审稿与编辑、概念构思。
迪内什·库马尔（Dinesh Kumar）：负责数据可视化与资源协调。
桑迪普·阿罗拉（Sandeep Arora）：负责数据验证与项目管理工作。
里姆皮·帕瓦（Rimpy Pahwa）：负责撰写、审稿与编辑、初稿撰写、数据整理与验证。
庞贾·拉尼（Pooja Rani）：负责撰写、审稿与初稿撰写。
利益冲突声明
作者声明没有已知的可能影响本文研究的财务利益或个人关系。
致谢
我们感谢印度哈里亚纳邦希萨尔市的GJUST中央仪器实验室（Central Instrumental Laboratory, Hisar, Haryana, India）提供FT-IR、XRD和SEM设备支持。同时感谢旁遮普大学（Panjab University, Chandigarh, India）和ISF药学院（ISF College of Pharmacy, Moga, Punjab, India）分别提供的HRTEM和细胞毒性检测服务。
