时机至关重要：在小鼠tau蛋白病模型中，早期给予针对tau重复结构域的高亲和力抗体可以防止tau蛋白聚集

《Alzheimer's Research & Therapy》：Timing matters: early administration of a high-affinity antibody targeting the tau repeat domain prevents aggregation in a mouse tauopathy model

阿尔茨海默病等tau病理疾病中，靶向tau蛋白R4重复域的抗体S1D12可抑制聚集和传播，在动物模型中降低神经丝轻链和Thr217磷酸化水平，但无法清除已形成病理聚集。其长效药代动力学（半衰期>230小时）和低中枢神经生物利用度（0.35%）为临床应用提供依据。早期干预是控制tau病理进展的关键。

　　

摘要

引言

免疫疗法是预防阿尔茨海默病和其他tau蛋白病中病理tau蛋白扩散的一种有吸引力的方法。鉴于在tau蛋白病中tau蛋白会被大量截断，人们假设直接针对构成病理纤维核心的重复序列域将提高治疗成功率。S1D12是一种通过噬菌体展示技术分离出的嵌合IgG2a抗体，它能以高亲和力（200 pM）识别2N4R tau341-353序列，并且先前已在体外实验中证明能够阻止tau蛋白的聚集和传播。我们进一步研究了S1D12的药代动力学和生物分布情况，以及其在tau蛋白病小鼠模型中的疗效。同时，我们还验证了其在体外对多种人类tau蛋白病相关tau蛋白种类的抑制效果。

方法

在野生型小鼠中进行了单次剂量的S1D12腹腔注射（30 mg/kg），并在多个时间点采集组织样本。在疗效研究中，对Line 66 tau转基因小鼠每周注射一次S1D12（30 mg/kg），随后每四周注射一次；同时也会注射阴性对照抗体。研究分为两个组，分别从2个月大和4.5个月大的小鼠开始。评估指标包括脑组织匀浆中聚集tau蛋白、具有种子形成能力的tau蛋白和不可溶性磷酸化tau蛋白的定量，以及血浆中的神经纤维轻链（NfL）、Thr-217位点磷酸化的tau蛋白（pTau217）和核心tau蛋白的含量。

结果

S1D12在血浆和脑组织中均可被检测到，其最大浓度出现时间（t_max）分别为24小时和48小时，半衰期（t_1/2）超过230小时，中枢神经系统（CNS）的生物利用度为0.35%。S1D12抑制了转基因小鼠中聚集tau蛋白、具有种子形成能力的tau蛋白和不可溶性磷酸化tau蛋白的生成。这导致NfL和pTau217的水平降低，而血浆中的核心tau蛋白水平升高。在4.5个月大的小鼠组中，S1D12未能将已形成的tau蛋白聚集物降至基线以下。此外，S1D12对不同tau蛋白病相关的tau蛋白种类的抑制作用程度相似，且与其结构多样性无关。

结论

S1D12是一种高亲和力抗体，靶向tau蛋白的R4重复序列域，通过抑制tau蛋白聚集而非清除已形成的聚集物来阻止tau蛋白病理的进展。这些发现支持了早期诊断和干预对于治疗阿尔茨海默病（AD）和其他tau蛋白病至关重要的观点。