单细胞RNA测序揭示了5XFAD小鼠脑内皮细胞中与疾病相关的变化

《Fluids and Barriers of the CNS》：Single-cell RNA sequencing reveals disease associated changes in brain endothelial cells in the 5XFAD mouse

阿尔茨海默病血管功能障碍研究中，采用5XFAD小鼠模型单细胞测序发现其内皮细胞基因表达差异与DNA损伤、免疫反应等通路相关，并发现AD GWAS风险基因的分布特征。

摘要

血管功能障碍是阿尔茨海默病（AD）病理学的关键因素，其中内皮细胞的改变及其在维持血脑屏障（BBB）完整性方面的关键作用备受关注。5XFAD（5X家族性阿尔茨海默病）转基因小鼠模型通过APP（淀粉样前体蛋白）和PS1（早老素-1）中的FAD相关突变表现出与AD相关的淀粉样变性，已成为AD相关研究中广泛采用的临床前模型。为了实现跨研究的标准化、数据的可访问性和可重复性，人们普遍使用C57BL/6J基因背景来维持这一模型。然而，由于文献中存在相互矛盾的报告，该模型在研究血管功能障碍和BBB改变方面的可靠性受到了质疑。这种差异通常归因于C57BL/6J基因背景的先前已知保护作用以及遗传背景多样性的丧失。由于以往的研究主要依赖于成像或功能检测，我们在本研究中采用了单细胞RNA测序（scRNAseq）技术来探讨5XFAD小鼠模型中内皮细胞群体的AD相关分子变化。在初步构建这一资源时，我们重点研究了12个月大的雄性小鼠，发现5XFAD小鼠与野生型小鼠之间存在差异表达的基因，这些基因与DNA损伤、免疫反应和炎症等信号通路相关。许多转录组变化沿着动静脉轴呈区域性分布，并且出现在AD全基因组关联研究（GWAS）中的风险相关基因中。总体而言，我们预计这一资源将有助于明确5XFAD模型在研究AD相关血管变化方面的应用，并为在AD相关条件下对脑内皮细胞进行更深入的分子分析奠定基础。