《Scientific Reports》：Chronic inflammation promotes gastric cancer progression via ADAM10-mediated cleavage of CX3CL1
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本研究旨在探究慢性炎症（CI）如何促进胃癌（GC）进展。研究人员通过建立皮下异种移植模型、蛋白质组学筛选及单细胞测序等技术，证实慢性炎症能上调ADAM10表达，进而将膜结合型CX3CL1剪切为可溶形式，激活CX3CL1/CX3CR1轴，从而加速胃癌细胞的增殖与迁移。这项工作揭示了慢性炎症促进胃癌进展的新机制，为相关治疗提供了潜在靶点。
胃癌是全球范围内常见的恶性肿瘤之一，其发生与发展与多种因素相关，其中，长期存在的慢性炎症被公认为是关键的驱动因素。例如，幽门螺杆菌感染引发的慢性胃炎就是胃癌的重要前奏。然而，慢性炎症究竟如何从微观分子层面“策反”正常细胞，一步步推动胃癌的进展与恶化，其中的详细机制仍有待深入阐明。理解这根从“炎”到“癌”的导火索，对于开发新的干预策略至关重要。
为了回答这一问题，一组研究人员开展了一项深入的研究，系统揭示了慢性炎症促进胃癌进展的一条关键信号轴。他们的研究成果最终发表在《Scientific Reports》杂志上。
本研究采用了多种技术方法来验证科学假设。首先，研究人员建立了615品系小鼠的皮下异种移植模型，用以在体内评估慢性炎症的促肿瘤效应。为了筛选慢性炎症诱导的关键细胞因子，他们使用了Proteome Profiler Mouse XL Cytokine Array（蛋白质组细胞因子阵列）进行筛查，并通过ELISA（酶联免疫吸附测定）进行验证。为了精准定位CX3CL1在肿瘤组织中的细胞来源，研究团队对胃癌组织进行了单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析。在细胞功能层面，CCK-8（细胞计数试剂盒-8）和克隆形成实验被用来评估CX3CL1对胃癌细胞增殖的影响；划痕愈合实验和Transwell（ transwell小室迁移）实验则用于评估细胞迁移能力。此外，研究还通过qRT-PCR（定量逆转录聚合酶链式反应）、Western blot（蛋白质免疫印迹）和免疫荧光染色等技术，检测了ADAM10（一种去整合素样金属蛋白酶）在胃癌细胞和组织中的表达水平。
慢性炎症加速胃癌进展
通过皮下移植瘤模型，研究直观地证实，与对照组相比，伴有慢性炎症的小鼠其肿瘤生长速度显著加快，体积和重量都明显增加，这为慢性炎症的促癌作用提供了直接的体内证据。
CX3CL1在胃癌中高表达且与不良预后相关
研究人员发现，与正常胃组织相比，CX3CL1在胃癌组织中的表达水平显著升高。更为重要的是，临床数据分析显示，CX3CL1的高表达与胃癌患者的不良预后密切相关，提示CX3CL1可能是一个潜在的预后生物标志物和治疗靶点。
CX3CL1促进胃癌细胞增殖与迁移
在体外实验中，重组CX3CL1蛋白能够显著促进胃癌细胞的增殖能力和迁移能力。而当使用药物抑制CX3CL1的唯一受体CX3CR1时，CX3CL1的这些促癌效应被明显削弱。这表明CX3CL1是通过激活其受体CX3CR1来发挥功能的。
慢性炎症上调ADAM10表达
机制探究发现，慢性炎症能够显著上调ADAM10在胃癌细胞和组织中的表达。ADAM10是一种重要的“分子剪刀”，其已知功能之一是切割膜结合蛋白，使其释放出可溶形式。
ADAM10介导CX3CL1的剪切与激活
本研究的关键机制在于，研究人员证实ADAM10负责将原本锚定在细胞膜上的CX3CL1（膜结合型）切割下来，转化为可溶性的CX3CL1。正是这种可溶性的CX3CL1能够扩散并激活周围细胞上的CX3CR1受体，从而传递促增殖、促迁移的信号。慢性炎症通过上调ADAM10，促进了这一剪切过程，放大了CX3CL1/CX3CR1轴的信号，最终加速了胃癌的进展。
综上所述，本研究系统阐明了慢性炎症促进胃癌进展的一条新颖分子通路。研究结论指出，慢性炎症能够上调ADAM10的表达，进而增强其对膜结合型CX3CL1的剪切作用，产生大量可溶性CX3CL1。这些可溶性CX3CL1通过激活CX3CR1受体，显著促进了胃癌细胞的增殖与迁移能力，从而驱动肿瘤进展。这项研究不仅深化了人们对“炎癌转化”机制的理解，更重要的是，它将ADAM10/CX3CL1轴确立为一个连接慢性炎症与胃癌恶性行为的关键枢纽。从转化医学的角度看，ADAM10或CX3CL1/CX3CR1轴有望成为治疗慢性炎症相关胃癌的潜在新靶点，为未来开发相应的抑制剂或干预策略提供了重要的理论依据和方向。
