Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor对胃肠道结局、炎症、外分泌胰腺功能及脂肪吸收不良的影响：PROMISE儿科亚研究的报告

《Journal of Cystic Fibrosis》：Impact of elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor on gastrointestinal outcomes, inflammation, exocrine pancreatic function and fat malabsorption: Report of PROMISE pediatric substudy

研究评估了ETI（Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor）对6-12岁囊性纤维化儿童胃肠道症状及粪便生物标志物的影响。结果显示12个月胃肠道症状无显著变化，但6个月后粪便钙卫蛋白水平改善（正常比例从22%升至40%），提示肠道炎症缓解，而外分泌胰功能未改善。

　　

Nicole Green|Phuong Vu|Jing Xie|Sarah Jane Schwarzenberg|Steven Freedman|Michael Narkewicz|Jessica Pittman|Felix Ratjen|Margaret Rosenfeld|Christopher Pope|Jennifer Duong|Lucas Hoffman|Sonya Heltshe|Sarah S. Lusman

美国华盛顿大学医学院儿科系，西雅图，华盛顿州

摘要

背景

CFTR基因突变可能导致囊性纤维化（CF）患者的肠道炎症、肠道运动障碍和肠道菌群失调。虽然Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor（ETI）等CFTR调节剂在肺部治疗中显示出疗效，但它们对胃肠道（GI）症状的影响尚不明确。PROMISE儿科子研究调查了6至12岁、最近开始使用ETI的CF患者的胃肠道症状和粪便生物标志物。

方法

收集了来自3份经过验证的胃肠道症状问卷（PAGI-SYM、PAC-SYM、PAC-QOL）以及一份专门针对粪便的问卷（SSQ）的患者报告结果指标（PROMs）。同时采集粪便样本用于生物标志物分析。我们报告了ETI治疗开始后PROMs、粪便钙卫蛋白、弹性蛋白酶和脂肪乳化比的变化情况。通过调整患者之前是否使用过调节剂以及出生时的性别，利用线性回归计算了估计的变化值及其95%置信区间（CI）。

结果

治疗12个月后，根据PROMs数据，胃肠道症状没有显著变化。对于粪便钙卫蛋白而言，其值在正常范围（≤80μg/g）内的患者比例从基线的22%增加到1个月时的30%，6个月时达到40%。粪便弹性蛋白酶在正常范围（>200μg/g）或严重不足范围（<100μg/g）内的患者比例也没有统计学上的显著变化。

结论

由于粪便钙卫蛋白是肠道炎症的标志物，6个月时正常钙卫蛋白患者比例的增加表明ETI的使用可能有助于缓解肠道炎症。治疗6个月后，患者的胰腺外分泌功能及胃肠道症状几乎没有变化。

部分内容摘要

背景

囊性纤维化是一种遗传性多系统疾病，由囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）基因突变引起[1]。CFTR基因编码CFTR蛋白，这是一种受环腺苷单磷酸（cAMP）调控的氯离子通道。最常见的CFTR突变是Phe508del，这种突变会导致CFTR蛋白错误折叠，无法顺利运输到细胞膜。因此，携带Phe508del纯合子或复合突变的囊性纤维化患者（PwCF）……

方法

PROMISE研究（NCT04613128）是一项关于ETI对PwCF患者影响的前瞻性多中心观察性研究，其设计和详细信息已先前发表[10,14]。该儿科子研究招募了在ETI开始时年龄在6至11岁之间、至少携带一个Phe508del CFTR突变的儿童。研究共有20个美国中心参与，这些中心隶属于囊性纤维化基金会（CFF）-治疗开发网络（TDN）。研究需获得受试者家长或法定监护人的书面知情同意。

结果

共有124名患者参与了研究并开始接受ETI治疗。这些患者的人口统计特征见表1。平均（标准差）年龄为9.2岁（1.8岁）；57.3%的患者出生时为男性，96%为白人。在ETI治疗开始前，48%的患者未使用过任何CFTR调节剂，50.8%的患者正在使用lumacaftor/ivacaftor或tezacaftor/ivacaftor，10.5%的患者正在使用ivacaftor。

讨论

囊性纤维化对胃肠道系统有显著影响，其症状可能源于CFTR功能障碍导致的黏液浓缩、胰腺外分泌不足、肠道pH值改变、肠道菌群失调和炎症。通过ETI纠正CFTR功能，有望直接改善胃肠道症状，或通过整体改善囊性纤维化的多器官病变间接缓解症状。

利益冲突声明

Nicole Green：获得囊性纤维化基金会的资助

Phuong Vu：无

Jing Xie：无

Sarah-Jane Schwarzenberg：为UpToDate提供咨询服务；获得囊性纤维化基金会的资助

Steve Freedman：无

Michael Narkewicz：为Vertex Pharmaceuticals和Scholar Rock提供咨询服务；获得Gilead和囊性纤维化基金会的研究资助；从UpToDate获得酬金

Jessica Pittman：无

Felix Ratjen：为Vertex Pharmaceuticals提供咨询服务

Margaret Rosenfeld：无

Christopher Pope：无

Jennifer Duong：无

Lucas Hoffman：无

Sonya Heltshe：无

Sarah

致谢

本研究得到了囊性纤维化基金会（TDNCC18K0）的支持，并在ClinicalTrials.gov上注册，注册号为NCT04038047