《Advanced Science》：NK Cell Activation by Platinum Boosts Immunotherapy in HR+/HER2? Breast Cancer
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这篇综述系统阐述了铂类药物在激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2?）乳腺癌中激活自然杀伤（NK）细胞并协同免疫检查点抑制剂（ICI）的全新机制。研究揭示了肿瘤微环境（TME）内预先存在的活化NK细胞是预测抗PD-(L)1疗效的关键生物标志物，并发现铂类药物通过激活NK细胞内的核因子κB（NF-κB）通路，与免疫治疗产生协同效应，为这一传统“冷”肿瘤的联合治疗策略提供了坚实的理论基础和临床转化前景。
引言
HR+/HER2?型乳腺癌作为最常见的分子亚型，传统上被视为免疫“冷”肿瘤，对免疫检查点抑制剂（ICI）反应有限。本研究旨在深入解析其独特的肿瘤微环境（TME），寻找有效的预测性生物标志物和新的治疗策略。
结果
2.1 HR+/HER2?乳腺癌的肿瘤微环境表型
通过对672例HER2阴性乳腺癌患者的多组学数据分析，研究者将肿瘤微环境划分为三种表型：“沙漠型”（Desert， D），其微环境细胞普遍匮乏；“纤维化型”（Fibrotic， F），富含基质细胞和非活化的固有免疫细胞；“免疫富集型”（Immune-Enriched， IE），以大量活化的固有免疫细胞和适应性免疫细胞为特征。在HR+/HER2?亚组中，IE表型与更差的临床病理特征（如更大的肿瘤、淋巴结阳性、更高组织学分级）以及更低的内分泌治疗敏感性相关，提示这部分高危患者群体可能从免疫治疗等替代策略中获益。
2.2 活化NK细胞与HR+/HER2?乳腺癌抗PD-(L)1免疫治疗的良好反应相关
通过对接受新辅助抗PD-L1治疗的HR+/HER2?乳腺癌患者基线样本进行单细胞RNA测序（scRNA-seq），研究者发现，与无应答者相比，应答者的肿瘤中自然杀伤（NK）细胞显著富集。进一步将NK细胞分为静息（rNK）和活化（aNK）两个亚群，发现只有活化NK细胞的丰度在应答者中显著升高。活化NK细胞高表达细胞毒性分子（如GZMB、PRF1）和趋化因子（如CCL3、CCL4、CCL5）。这一发现在内部验证队列（多重免疫组化检测）和外部I-SPY2试验队列的转录组数据中均得到证实，确立了活化NK细胞作为预测HR+/HER2?乳腺癌ICI疗效的潜力生物标志物。
2.3 HR+/HER2?乳腺癌易受NK细胞介导的细胞毒性攻击
机制探索发现，与三阴性乳腺癌（TNBC）相比，HR+/HER2?肿瘤表达更低水平的主要组织相容性复合体I类（MHC-I）分子，但表达更高水平的NK细胞活化配体（如MICA/B、B7-H6）。体外共培养杀伤实验和患者来源类器官模型均证实，HR+/HER2?乳腺癌细胞对NK细胞介导的杀伤作用更为敏感。在小鼠原位移植瘤模型中，耗竭NK细胞会加速肿瘤生长，进一步证实了NK细胞在该亚型中的抗肿瘤作用。
2.4 NK细胞可增敏HR+/HER2?乳腺癌的免疫治疗
研究证实，抗PD-1处理可增强人类NK细胞的细胞毒性功能。在小鼠模型中，抗PD-1免疫疗法能显著抑制HR+肿瘤生长，而这一疗效在NK细胞被耗竭后被完全消除，证明NK细胞是ICI发挥疗效的必要条件。抗PD-1治疗不仅增加了肿瘤内NK细胞和CD8+T细胞的浸润与活化，还上调了关键趋化因子的表达。
2.5 铂类药物通过NF-κB通路诱导NK细胞活化
为了寻找能增强NK细胞功能的常用药物，研究者对包括铂类、紫杉醇、蒽环类、CDK4/6抑制剂等在内的多种药物进行了筛选。结果表明，铂类药物（卡铂和顺铂）能显著激活NK细胞，提升其颗粒酶B、穿孔素、CD107a和IFN-γ等效应分子的表达，并增强其对HR+乳腺癌细胞的杀伤能力。这一效应在保留肿瘤微环境的患者来源肿瘤片段模型中同样得到验证。RNA测序和通路分析揭示，铂类药物处理能激活NK细胞内的NF-κB信号通路。使用IKKβ抑制剂阻断该通路，可以逆转铂类药物诱导的NK细胞活化和杀伤能力增强。
2.6 铂类药物通过激活NK细胞增强免疫治疗反应性
体内联合治疗实验显示，在HR+小鼠乳腺癌模型中，铂类药物（卡铂或顺铂）与抗PD-1抗体联用，能产生显著的协同抗肿瘤效应。这种联合治疗进一步增强了肿瘤微环境中NK细胞和CD8+T细胞的活化状态。更重要的是，当NK细胞被耗竭时，联合治疗的疗效被显著削弱，直接证明了NK细胞是铂类药物增强免疫治疗疗效所必需的效应细胞。
2.7 铂类药物对NK细胞作用的临床队列验证
在一个接受铂类药物化疗的临床患者队列中，研究者对比了治疗前后配对活检样本。多重免疫组化结果显示，治疗后肿瘤微环境中活化NK细胞的比例显著增加，为铂类药物在人体内激活NK细胞提供了直接的临床证据。
讨论
本研究系统描绘了HR+/HER2?乳腺癌的微环境异质性，首次明确了活化NK细胞作为该亚型ICI疗效预测生物标志物的重要价值。更重要的是，研究创新性地揭示了铂类药物通过直接激活NK细胞内的NF-κB通路，从而与免疫检查点抑制剂产生协同作用的机制。这一发现超越了传统上认为化疗仅通过影响肿瘤细胞来调节免疫的观点，为将铂类这一经典化疗药物与免疫治疗联合应用于HR+/HER2?乳腺癌这一临床难题提供了全新的理论依据和极具前景的转化策略。
