喹啉连接的吡嗪类似物的合成、抗癌活性及对接研究

《Journal of Molecular Structure》：Synthesis, anticancer and docking study of quinoline-linked pyrazine analogues

该研究合成了系列喹诺酮连吡嗪类似物，通过DPPH、过氧化氢清除等实验评估抗氧化活性，并测试对MDA-MB-231和MCF-7细胞的细胞毒性。其中化合物5e表现出最佳抗氧化活性（IC50分别为0.91、25.89和37.50 μg/mL）和显著细胞毒性（抑制率27.65%-59.25%），分子对接显示其与羧酸酐酶II的蛋白结合亲和力达7.7 kcal/mol

　　

Sathish Kumar B N | Jayashankar B | Gangadharagowda P H | Lingaraju

印度卡纳塔克邦Tumkur市Tumkur大学化学研究与教学系，邮编572103

摘要

通过将喹诺酮酰肼与吡嗪羧酸反应，合成了一系列喹诺酮类吡嗪类似物。所有新合成的化合物（5a-j）均通过核磁共振（NMR）、傅里叶变换红外光谱（FTIR）和质谱进行了表征，并评估了它们的抗氧化和细胞毒性活性。化合物5a、5e和5i在DPPH、过氧化氢、ABTS和亚铁离子螯合试验中表现出不同程度的自由基清除能力。其中，5e在1000 μg/mL浓度下对DPPH的清除率为65.57%，而在过氧化氢、ABTS和亚铁离子的IC₅₀分别为0.91 μg/mL、25.893 μg/mL和37.50 μmL，显示出优异的抗氧化活性，常常超过标准参考物。针对MDA-MB-231（5e在1 μM、500 μM和1000 μM浓度下的抑制率分别为27.65%、47.81%和59.25%）和MCF-7（5e在1 μM、500 μM和1000 μM浓度下的抑制率分别为25.79%、35.45%和49.25%）癌细胞的细胞毒性评估显示出了中等到显著的抑制效果，且5e的抑制作用呈剂量依赖性。分子对接研究表明，5e与碳酸酐酶II（PBDID：6VJ3蛋白的结合亲和力值为7.7 kcal/mol）的活性位点有非常好的相互作用。

引言

设计用于生物活性研究的新分子一直是化学家面临的挑战。在含氮杂环化合物中，喹啉和吡嗪骨架具有公认的药物化学价值，对其化学多样性和药理用途有大量研究兴趣。喹啉被认为是一种具有多种生物活性的杂环骨架，许多研究工作集中在利用喹啉进行药物发现上[1]。喹啉还可以在多个位置进行功能化，从而成为药物设计和合成的多功能构建块，这些衍生物（无论是天然的还是合成的）根据其在喹啉核心特定位置的取代基而表现出不同的潜在治疗作用[2]。杂环融合的喹诺酮衍生物显示出多种药理特性，包括抗炎[3]、抗癌[4]、抗糖尿病[5]、抗疟疾[6]、抗氧化[7]和抗菌[8]作用，这表明了它们的药用重要性。天然产物，特别是杂环化合物，一直是抗癌药物的重要来源，同时也提供了潜在的药物候选物[9]。因此，对喹啉的修饰，或者至少添加各种官能团，将极大地影响喹啉衍生物的生物活性[10]。 吡嗪衍生物在药物化学中已被证明是有用的骨架，尤其是在抗癌药物开发中，因为它们能够与多种与癌症相关的生物靶标相互作用[11]。吡嗪衍生物还可能具有抗炎[12]、抗癌[13]、抗氧化[14]和抗菌[15]作用，在药物化学中展现出多样的治疗效果。为了合理设计和优化吡嗪衍生的抗癌剂，需要结合化学合成、生物评估和计算建模。通过化学修饰可以优化这些分子的物理化学性质，如亲脂性、溶解度和代谢稳定性，从而实现与靶蛋白的优化相互作用以及类似药物的特性[16]。Zaware[17]等人对多种癌细胞系（乳腺癌、结肠癌、肺癌和白血病）进行了生物活性测试，以评估其抗增殖活性和对癌细胞的选择性。喹啉和吡嗪骨架的这种广泛应用促使我们合成喹啉连接的吡嗪类似物，并研究其抗氧化和细胞毒性活性以及分子对接，以了解配体-蛋白质的相互作用。 (2a–b)喹啉-吡嗪杂合衍生物的合理设计突出了抗增殖的喹啉骨架、促进氢键形成的酰肼连接基团以及增强生物活性的抗癌吡嗪骨架（图1）。将喹啉和吡嗪药效团融合在单一分子骨架中是抗癌药物开发中广泛采用的策略，因为它们具有互补的生物作用。喹啉衍生物具有平面π-共轭结构，有助于DNA插入和拓扑异构酶抑制，从而产生强烈的抗增殖效果[18]。另一方面，吡嗪环提供缺电子的氮原子，增强了氢键形成和金属-酶的协调作用，改善了与癌症相关靶标的相互作用[19]。通过酰肼桥将这些杂环连接起来可以实现多点结合，通常会增加对肿瘤细胞的整体亲和力和选择性[20]。这种混合设计还平衡了喹啉的亲脂性和吡嗪的极性，产生了具有更好药代动力学特性的分子，包括更好的溶解性和细胞摄取[21]。此外，喹啉-吡嗪杂合物表现出协同的细胞毒性作用，破坏了与癌症进展相关的多个途径[22]。因此，结合这两种生物活性基团为开发强效抗癌候选物提供了强有力的科学依据。

材料与方法

材料和溶剂均购自Sigma-Aldrich Chemicals Private Limited。为了监测反应，使用0.25 mm Merck 60 F 254板进行了薄层色谱（TLC）分析，TLC板在紫外光下可视化。化合物的纯化采用Biotage Isolera Flash色谱法进行。化合物的熔点使用Chemi-line熔点仪记录。红外（KBr）光谱使用...

化学

以下讨论了一般的合成路线。将等摩尔的羟基喹啉1 (a-b)和氯乙酸酯回流8小时，获得了纯度较高的2(a-b)（产率为89%）。ethyl 2-((4-methylquinolin-8-yl)oxy)acetate 2a也以良好的产率（89%）生成，为淡黄色固体，通过红外、核磁共振（NMR）和液相色谱-质谱（LC-MS）进行了表征。红外光谱在1745 cm?1处显示出酯羰基（C=O）官能团的强吸收特征，¹H核磁共振光谱...

结论

合成的化合物显示出良好的抗氧化活性和细胞毒性活性，尤其是化合物5a、5e和5i。在这些化合物中，5e在抗氧化试验（DPPH、过氧化氢和ABTS）以及针对MDA-MB-231和MCF-7细胞系的细胞毒性方面表现最佳，表明它可能具有潜在的生物活性。重要的是，这项研究还表明化合物的结构差异...

作者贡献声明

Sathish Kumar B N：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原始草稿，监督，数据分析，概念化。Jayashankar B：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原始草稿，数据分析，概念化。Gangadharagowda P H：撰写 – 审稿与编辑，数据分析，概念化。Lingaraju：撰写 – 审稿与编辑，数据分析。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。