《Journal of Molecular Structure》：Halogen bonding interactions in epoxyisoxazolo[5,4-
e]isoindol derivatives: X-ray structures and theoretical study
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非共价相互作用（NCIs）对决定分子与材料的结构至关重要，其中卤键（HaB）作为一种强方向性的σ-穴相互作用，在晶体工程与药物设计中潜力巨大。本文聚焦于四种新型多卤代环氧化物并异吲哚衍生物的合成、X射线晶体结构解析及其卤键作用。研究人员通过综合运用分子静电势（MEP）、量子原子理论（QTAIM）、非共价相互作用分析（NCIplot）及自然键轨道（NBO）理论，证实了溴、碘原子作为σ-穴供体主导了固态一维和二维超分子组装，量化了相互作用强度并阐明了其电子起源。该研究为利用卤键精准调控复杂、具有药理活性支架的固态结构提供了重要理论依据和实验范例。
在化学、材料和生命科学的世界里，分子间的“弱相互作用”扮演着至关重要的角色，它们虽然强度远不及将原子紧紧拴在一起的共价键，但却因其数量众多和高度方向性，成为了决定分子如何识别彼此、蛋白质如何折叠、以及晶体如何形成的关键力量。这其中，氢键是我们最熟悉的老朋友。然而，近年来，一类被称为“卤键”的新型相互作用异军突起，它指的是卤素原子（如氯、溴、碘）在特定环境下，其电子分布呈现各向异性，在共价键轴线的外侧形成一个带正电的“σ-穴”，从而能够与富电子基团（如氮、氧、π体系）发生静电吸引。由于其强度可观、方向性极强且易于调控，卤键已成为超分子化学和晶体工程中一种强大的设计工具，有望与氢键互补，用于构建具有预定结构和功能的先进材料。
尽管如此，目前绝大多数利用卤键进行晶体工程的研究都集中于相对简单、平面的芳香体系。而对于那些结构复杂、非平面且立体化学环境拥挤的、具有潜在药理活性的分子骨架，卤键在其中是否依然能稳定、可预测地发挥作用，仍然是一个有待深入探索的领域。为了回答这个问题，一组研究人员合成了一系列结构新颖的多卤代杂环化合物——环氧化物并异噁唑并异吲哚衍生物，并对其固态结构中的卤键相互作用进行了系统的实验与理论分析。相关研究成果发表在《Journal of Molecular Structure》上。
为了开展这项研究，作者团队主要运用了以下几种关键技术方法：首先，他们通过多步有机合成路线制备了目标化合物1-4。其次，利用单晶X射线衍射技术（在100 K温度下，使用铜靶辐射）精确解析了所有四种化合物的三维晶体结构，获得了原子级别的空间排布信息。随后，为了深入理解晶体结构中观测到的非共价相互作用的本质、方向和强度，他们进行了一系列基于密度泛函理论（DFT）的计算。这些计算直接在X射线结构坐标的基础上进行，采用了PBE0-D3/def2-TZVP的理论水平，具体包括：绘制分子静电势（MEP）表面以可视化σ-穴；计算结合能（经BSSE校正）以量化相互作用强度；运用量子原子理论（QTAIM）和非共价相互作用指数（NCIplot）分析电子密度拓扑，以提供相互作用的定量和视觉证据；最后，通过自然键轨道（NBO）分析来阐明电荷转移的电子起源。
3.1. 化合物1–4的描述
X射线晶体结构显示，化合物1-3具有相似的核心骨架，即多环的3a,5,5a,7,8,8b-六氢-4,8a-环氧异噁唑并[5,4-e]异吲哚-6(4H)-酮体系，其中一个溴原子共价连接在核心的C4位，其余卤素原子则位于对位卤代苯基上。化合物4则具有相关的6-氧代-3a,4,5,5a,6,7,8,8b-八氢-4,8a-环氧异噁唑并[4,5-e]异吲哚核心，C4位被碘原子取代。所有化合物中心六元碳环上的氢原子均占据轴向位置，这决定了分子的整体立体构型和形状。
3.2. 理论研究
分子静电势（MEP）分析：MEP表面清晰揭示了化合物中卤素原子上的σ-穴。对于化合物1-3，脂肪族溴原子（连接在环氧异噁唑核心上）的σ-穴（约+12.5 kcal/mol）比芳香族氯原子（+6.3 kcal/mol）或溴原子（+11.6 kcal/mol）更正，表明其是更强的σ-穴供体。在化合物4中，碘原子显示出最强的σ-穴（+20.7 kcal/mol），而芳香族溴原子的σ-穴则相对较弱（+8.2 kcal/mol）。整个系列中，羰基氧原子表现出最负的静电势（约-35 kcal/mol），是理想的非共价相互作用受体。
固态结构与相互作用分析：
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化合物1：分子通过C–Br···O卤键（距离3.399(3) ?，角度159.9°）和C–H···F氢键组装成一维超分子聚合物。QTAIM/NCIplot分析确认了这些相互作用的存在，结合能计算显示卤键二聚体作用能为-5.0 kcal/mol，显著强于C-H···F接触的-1.3 kcal/mol。
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化合物2和3：这两个同构化合物通过C–Br···Cl（2中，距离3.496(1) ?）或C–Br···Br（3中，距离3.590(3) ?）卤键，结合C–H···F氢键，形成了二维组装结构。它们的卤键二聚体作用能分别为-4.1 kcal/mol和-4.4 kcal/mol，同样主导了晶体堆积。
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化合物4：其晶体中包含一个共结晶的二甲基亚砜（DMSO）分子，与碘原子形成短的I···O卤键（距离2.76(1) ?）。然而，主导其超分子组装的是由溴原子参与的C–Br···π相互作用，形成自组装二聚体，该二聚体还伴有额外的π-π堆积作用。这个完整的自组装二聚体表现出最高的结合能（-9.9 kcal/mol）。此外，氟苯基团之间也存在π-堆积作用，作用能为-5.2 kcal/mol。
自然键轨道（NBO）分析：该分析量化了电荷转移带来的稳定化能。在化合物1-3的卤键中，观察到来自氧/氯/溴原子孤对电子（LP）向C–Br键的反键轨道（σ(Br–C)）的电荷转移，相应的二阶稳定化能分别为1.1、1.6和2.0 kcal/mol。在化合物4的C–I···O（DMSO）卤键中，电荷转移稳定化能高达5.1 kcal/mol，表明其共价特征更强。对于C–Br···π相互作用，主要电荷转移来自芳香环的π(C=C)轨道到σ(Br–C)轨道，稳定化能为1.1 kcal/mol。
3.3. 卤键相互作用的比较分析
系统比较表明，σ-穴电势大小遵循：I > 脂肪族Br > 芳香族Br > 芳香族Cl 的趋势。在相互作用能方面，化合物1的C-Br···O键（-5.0 kcal/mol）略强于化合物2和3的C-Br···卤素键。然而，从电子起源看，碘参与的卤键表现出显著的电荷转移特征（5.1 kcal/mol），而脂肪族溴参与的卤键则更依赖静电作用。化合物4中较弱的芳香族溴σ-穴却通过协同的C-Br···π相互作用实现了最强的超分子稳定化（-9.9 kcal/mol），展示了协同效应的重要性。
5. 结论
本研究成功证实了卤键作为一种可靠的结构导向工具，能够有效组织复杂且具有药理相关性的分子骨架。通过合成四种多卤代环氧化物并异吲哚衍生物，并结合X射线晶体学与多层次理论计算，研究人员揭示了重卤素原子（Br和I）如何主导固态超分子组装，形成可预测的一维和二维结构，其作用力强于竞争性的氢键。
理论分析不仅量化了这些相互作用，还突出了σ-穴的可调性。特别是碘官能化的衍生物表现出最强的σ-穴电势，并通过Br···π相互作用形成了高度稳定的二聚体，彰显了卤键在设计特定堆积模式方面的多功能性。
总体而言，这项研究扩展了晶体工程的研究范围，证明即使对于庞大、非平面、手性的杂环体系，卤键的强方向性仍可被有效利用来控制固态排列。这提示，将重卤素引入具有生物活性的异噁唑衍生物，是调控其固态性质、设计特定共晶体或超分子材料的可行策略，为未来开发具有定制性能的功能材料提供了新的思路和实验依据。
