《Journal of Molecular Structure》：Ibuprofen-based Thiadiazoles as Dual Tyrosinase/Elastase Inhibitors: Synthesis, Biological Evaluation, and Molecular Modeling
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新型(E)-N-取代苯甲基亚胺-5-(1-(4-异丁基苯基)乙基)-1,3,4-噻二唑-2-胺衍生物合成并评估其酪氨酸酶和弹性蛋白酶抑制活性，其中3g衍生物IC50达0.065 μM，抑制活性较KoJic Acid提高285倍，分子对接和动力学模拟证实其强效结合活性位点，为抗黑色素瘤和抗癌治疗提供新候选化合物。
Rabail Ujan|Ammara Fayyaz|Pervaiz Ali Channar|Tanzeela Abdul Fattah|Mohammad Y. Alshahrani|Aamer Saeed|Qamar Abbas|Imtiaz Channar|Syeda Abida Ejaz
巴基斯坦詹绍罗利亚卡特医科大学与健康科学学院MRC系
摘要
通过回流缩合合成了一系列新型的(E)-N-(取代苄亚基)-5-(1-(4-异丁基苯基)乙基)-1,3,4-噻唑-2-胺衍生物。这些衍生物均对酪氨酸酶和弹性酶进行了生物活性评估。此外，还通过计算模拟（包括密度泛函理论(DFT)研究、分子对接研究、分子动力学模拟和正常模式分析）来评估这些衍生物的物理和化学性质及其在活性位点上的结合亲和力。其中，化合物3g对酪氨酸酶的抑制潜力最强（IC50为0.065 μM），其抑制效果是标准药物柯佳酸（IC50为18.52 μM）的285倍。动力学研究表明，3g在酪氨酸酶活性位点上表现出非竞争性抑制作用。与酪氨酸酶相比，这些衍生物对弹性酶的抑制作用较弱，其IC50范围为1.61至7.34 μM。针对酪氨酸酶（PDB: 4OUA）的分子建模证实了它们之间存在强烈的结合作用，而结构-活性关系分析进一步揭示了它们的抑制机制。化合物的几何结构优化也支持了其良好的分子特性。药物类似性评估进一步验证了这些类似物作为潜在酪氨酸酶抑制剂的潜力。总体而言，本研究将化合物3g及其类似物确定为进一步开发用于治疗色素沉着和癌症的候选药物。
部分内容摘录
引言
皮肤癌的发生是由遗传因素和微环境因素共同作用的结果，同时紫外线(UV)辐射及活性氧(ROS)的累积效应也会导致突变和慢性炎症，从而干扰皮肤中细胞增殖、存活和迁移等正常过程的调控[1,2]。黑色素细胞中的DNA损伤和氧化应激会对参与色素生成的信号通路产生深远影响。
化学物质与仪器
所使用的化学物质包括布洛芬、硫代半卡巴嗪、三氯氧磷、适当取代的醛类以及无水乙醇，均为分析纯或市售最高质量的合成起始材料、试剂和溶剂，购自Sigma Aldrich Chemical Co.和Merck Germany公司，无需进一步纯化即可使用。乙醇在预热至700-900°C的氧化钙上干燥后进行蒸馏。折射率(Rf值)的测定使用了预涂层的硅胶。
2-氨基-5-(1-(4-异丁基苯基)乙基)-1,3,4-噻唑的制备
2-氨基-5-(1-(4-异丁基苯基)乙基)-1,3,4-噻唑的制备方法参照先前文献[31,32]进行了一些修改。将等摩尔量的2-(4-异丁基苯基)丙酸(1.0 mmol)和硫代半卡巴嗪(1.0 mmol)与3 mL三氯氧磷混合，轻轻回流1小时。冷却后加入冷水(10 mL)，继续回流6小时，过滤后用KOH调节pH值。所得沉淀物用水洗涤。
结论
本研究重点合成了噻唑化合物3g并将其作为酪氨酸酶抑制剂进行了研究。结果表明，在相同条件下，该化合物的IC50为0.065 μM，低于参考抑制剂柯佳酸(18.52 μM)，这表明噻唑骨架作为靶向黑色素生成的化学工具具有潜力。通过针对酪氨酸酶晶体结构(PDB: 4OUA)的计算预测进一步证实了其抑制作用。
伦理审批与参与同意
不适用
出版同意
不适用
数据可用性声明
数据可应相应作者的要求提供。
资金支持
本研究由沙特阿拉伯国王哈立德大学的大学高等教育基金(CL/CO/A/8)资助。
未引用的参考文献
[25]
CRediT作者贡献声明
Rabail Ujan：方法学、实验研究
Ammara Fayyaz：可视化处理、方法学、实验研究
Pervaiz Ali Channar：撰写初稿、方法学、数据分析、数据管理
Tanzeela Abdul Fattah：方法学、实验研究
Mohammad Y. Alshahrani：验证工作、软件使用、资源协调、资金申请
Aamer Saeed：撰写与编辑、撰写初稿、可视化处理、结果验证、研究指导
Qamar Abbas：方法学、实验研究
Imtiaz Channar：方法学
