锶(II)和钡(II)与橙皮苷的复合物：合成、表征及其对阿尔茨海默病和糖尿病的影响

《Journal of Molecular Structure》：Strontium (II) and Barium (II) Hesperidin complexes: Synthesis, Characterization and their effects on Alzheimer disease and Diabetes Mellitus

本研究从橙皮中提取天然hesperidin（HSPN），合成其钡、锶配合物，通过光谱和X射线分析确认结构。体外实验显示HSPN-Ba复合物对 BuChE 和 α-淀粉酶抑制活性显著（IC50分别为4.96和2.36 μM），分子对接显示与靶蛋白结合能高，TEM证实纳米颗粒特性，为AD和DM治疗提供新方向。

　　

Sara Hafez|Mohamed Gaber|Nadia El-Wakiel|Yusif Elsayed|Maha M. Salem

化学系-坦塔大学理学院-坦塔-埃及

摘要

在本研究中，我们合成了新的橙皮素配合物。从橙皮中提取了天然橙皮素（HSPN），并确认了其结构。研究了合成橙皮素（HSPS）和天然橙皮素（HSPN）与二价锶和钡形成配合物的能力。通过CHN分析、TGA、红外光谱（IR）、电子质谱（EI-mass¹H-NMR）、紫外-可见光谱（UV-Vis）、ICP、X射线粉末衍射和摩尔电导率等方法阐明了这两种配合物的结构。数据表明，HSPS可以与Ba（II）离子形成1:1的螯合物，与Sr（II）离子形成1:2的螯合物。结果表明，HSPS通过C=O键和A环的脱质子化OH基团作为单基双齿配体发挥作用。HSPS-Sr和HSPS-Ba配合物的摩尔电导率值表明它们具有非电解质性质。根据这些结果，HSPS-Sr和HSPS-Ba配合物具有八面体几何结构。阐明了HSPN、HSPS及其配合物对BuChE（阿尔茨海默病（AD）和α-淀粉酶（糖尿病（DM）的体外抑制作用，结果显示HSPN-Ba配合物具有显著的抗阿尔茨海默病和抗糖尿病效果，IC₅₀分别为4.96±0.32 μM和2.363±0.92 μM。此外，还进行了计算机模拟（in-silico）对接研究，以探讨配体分子与目标蛋白BuChE和α-淀粉酶的结合相互作用，发现HSP-Ba的结合能最高，分别为?5.8253 Kcal/mol和?6.6410 Kcal/mol。透射电子显微镜的结果显示HSPN-Ba的粒径很小（0.0964 nm），这解释了其高活性。因此，HSPN-Ba配合物可能具有治疗阿尔茨海默病和糖尿病的潜力，为未来的临床研究奠定了理论基础。

引言

金属离子在自然系统中的生物学重要性已有大量文献记载。在天然化合物中，由于结构多样性和比纯合成药物更广泛的化学性质，多酚和黄酮类化合物（如橙皮素）是治疗人类的理想来源[1]。橙皮素是从橙子Citrus aurantium皮中提取的一种黄酮类化合物，具有多种药理活性[3,,4]（详见图1）。

通过金属配位可以显著增强黄酮类的生物活性[5]。黄酮类化合物作为多功能配体，具有丰富的π电子和羰基、羟基等官能团，能够与多种金属离子形成螯合物。这种相互作用产生的金属-黄酮类配合物具有可调的性质，对生物化学和材料科学具有重要意义[6]。这类配合物通常比原始黄酮类化合物具有更好的药理活性[7]，为药物发现提供了有希望的线索。

尽管已有报道指出橙皮素可以与多种金属形成配合物[8,,9,10]，但尚未研究其与碱土金属（特别是钡和锶）的配合物。这些元素在自然界中含量丰富，生物体也与其共同进化[11,,12]。锶在骨骼代谢中起着重要作用[13]，并用于生物材料和骨质疏松症的治疗[14,,15,,16,,17,18]。虽然钡长期以来被忽视，但其在主族化学中的重要作用逐渐得到重视，现已展现出多种有价值的应用。钡不仅作为X射线造影剂使用，还在材料科学中发挥着关键作用[19]。钡不仅在催化反应中发挥作用，还在高温超导体和非线性光学器件等先进材料中具有关键应用[20]。在医学领域，钡化合物是诊断成像的基础，有助于观察内脏器官并辅助牙齿诊断[21]。

鉴于2型糖尿病（T2D）和阿尔茨海默病（AD）之间存在关联，包括胰岛素抵抗和认知功能下降等共同病理机制，因此需要针对这两种疾病的新治疗策略。黄酮类化合物能够改善认知功能，抑制AD中的病理蛋白聚集，同时通过促进胰岛素生成、保护胰腺细胞、调节肝脏中的葡萄糖代谢以及增加肌肉和脂肪组织对葡萄糖的吸收来改善葡萄糖代谢。这些化合物还能减轻氧化应激、炎症和胰岛素抵抗等关键疾病因素。由于锌、钒、铜和铁等金属离子在胰岛素信号传导中起关键作用，金属-黄酮类配合物成为双重靶向治疗的有理策略[22]。由于现有的乙酰胆碱酯酶抑制剂存在局限性，丁酰胆碱酯酶（BuChE）已成为治疗AD的有希望的目标[23,,24,,25,,26,27]。

因此，本研究旨在从橙皮中提取和表征橙皮素；合成并表征合成橙皮素和分离橙皮素与锶（II）和钡（II）形成的新配合物；并评估它们对糖尿病和阿尔茨海默病靶标的体外效应。通过分子对接研究分析了它们与相关蛋白质的结合相互作用。设计这些金属-黄酮类配合物的目的是获得具有增强生物和物理化学性质的化合物，包括显著提高抗氧化活性。

材料

所有使用的化学品均来自BDH或Aldrich公司，并经过分级。HSPS购自Sigma-Aldrich公司。橙子从埃及坦塔的当地商店购买。用于光谱研究的溶剂为Aldrich公司的光谱级试剂。用于测量BuChE抑制活性的化学品来自Biodiagnostic公司，BChE来自马血清，丁酰硫代胆碱碘化物和5,5′-二硫代双硝基苯甲酸（DTNB）也来自该公司。

从橙皮中提取和表征天然橙皮素（HSPN）

240克干燥的橙皮用2升

天然橙皮素（HSPN）的EI质谱

HSPN的质谱（图3）显示分子离子峰位于610.58 m/z，与橙皮素的分子量（610.56 m/z）相符[39],[40],[41]。

天然橙皮素（HSPN）的¹H NMR谱

HSPN的¹H NMR谱（图4）显示OH质子（OH-5（A环）和OH-3（B环）的信号分别位于δ 12.03和9.10 ppm [42]，HSPN的¹H-NMR（DMSO）谱显示：δ (ppm) 12.03 (s, 1H, OH-5), 9.10 (s, 1H, OH-3′), 6.95–6.89 (d, 3H, H-5′ and H-6′), 6.15 (s, H, H-8), 5.51 (dd, J?=?3.84, 2.25 Hz, 1H, H-2), 5.20 (d,J?=?4.2 Hz, 1H, glc-1)

结论

本研究通过元素分析、摩尔电导率（TGA）、ICP、X射线粉末衍射、红外光谱（IR）、电子质谱（EI-mass）、¹H NMR和紫外-可见光谱（UV-Vis）等方法，对合成的和天然的橙皮素与钡（II）和锶（II）形成的配合物进行了全面表征。数据表明HSPS-Ba配合物的摩尔比为1:1，HSPS-Sr配合物的摩尔比为1:2。质谱分析结果表明形成了相应的分子结构。

资助

本研究未获得任何公共、商业或非营利机构的特定资助。

数据可用性

本研究生成或分析的所有数据均包含在发表的文章及其补充信息文件中。

CRediT作者贡献声明

Sara Hafez：撰写 – 审稿与编辑，撰写原始草稿，资源提供，方法学设计，实验实施，概念构思。Mohamed Gaber：撰写 – 审稿与编辑，监督工作，资源提供，项目管理，概念构思。Nadia El-Wakiel：撰写原始草稿，方法学设计，实验实施。Yusif Elsayed：撰写原始草稿，方法学设计，实验实施。Maha M. Salem：撰写 – 审稿与编辑，资源提供，概念构思。

利益冲突声明

作者声明没有已知的财务利益冲突或个人关系可能影响本文所述的工作。