《Journal of Pharmaceutical Sciences》：Targeted transdermal scopolamine delivery over the salivary glands for sialorrhea: Dose–response and systemic safety in rats
编辑推荐：
本研究探讨经皮局部给予不同浓度东莨菪碱（0.2%、0.5%、1%、5%）对大鼠唾液分泌的剂量-效应关系及系统安全性。结果显示，1%浓度经皮给药能更显著且持续抑制唾液分泌，同时系统暴露低于口服给药（0.2 mg/kg），提示靶向经皮给药可能提供更安全有效的干口症管理策略。
石田奈津子 | 高垣浩一 | 浦山睦美 | 菊野由衣 | 伊藤真奈香 | 今村理香子 | 水野智史 | 荒川宏 | 杉田幸男 | 下田勉
金泽大学医学、药学与健康科学研究所药学部，日本石川县金泽市角马町920-1192
摘要
流涎是神经系统疾病患者中常见且令人困扰的症状，常常影响生活质量并增加误吸的风险。尽管口服抗胆碱能药物被广泛使用，但其全身性副作用常常限制了患者的长期依从性。本研究在大鼠模型中探讨了直接作用于唾液腺的透皮斯柯帕林（scopolamine）的剂量-反应关系及其全身安全性。实验比较了含有0.2%、0.5%、1%和5%斯柯帕林（每只大鼠0.05克）的制剂与口服给药（剂量为0.2毫克/千克）的效果。透皮给药导致唾液量呈剂量依赖性减少，其中1%制剂的抑制效果更为显著且持续时间更长。较低浓度的制剂（0.2%和1%）对粪便排出量和泪液分泌没有显著影响，而5%制剂及口服给药则显著降低了这两项指标。血浆中的斯柯帕林浓度随透皮制剂中斯柯帕林浓度的增加而升高，而口服给药则导致全身暴露量增加但波动较大。这些发现表明，针对唾液腺的透皮给药方式可能具有局部疗效、降低全身暴露并提高耐受性。这种靶向透皮给药方法可能为管理流涎提供一种更安全、更易于调节的策略，值得进一步临床研究。
引言
流涎（即唾液不自觉地从嘴唇外流出）常见于肌萎缩侧索硬化症（ALS）、脑瘫、中风后遗症等神经系统疾病患者，以及服用某些药物（如氯氮平）的个体中。流涎会引起明显的临床和社会问题，如尴尬感、自尊心下降、口周皮肤并发症，并增加吸入性肺炎和脱水的风险。尽管已经探索了多种治疗手段，但目前尚无标准化或普遍认可的有效疗法。抗胆碱能药物是最常用的药物干预手段，但其疗效和安全性尚未在严格控制的研究中得到充分评估。一些研究显示抗胆碱能药物具有益处，但在某些患者（如ALS患者）中效果有限或无效。此外，目前尚无关于最有效的抗胆碱能药物及其最佳剂量的共识。临床实践中，过量给药可能导致唾液分泌过度抑制，从而引发口干，进而引起不适和口腔健康问题。抗胆碱能药物还会引起全身性不良反应，如便秘、尿潴留、视力障碍和谵妄。这些副作用常常导致患者停止用药。透皮斯柯帕林在流涎管理中显示出潜在疗效，并已在某些临床场景中得到应用。在我们的先前研究中，将斯柯帕林直接作用于唾液腺上的皮肤，比作用于其他部位更有效地抑制了唾液分泌。虽然不同给药部位的血浆斯柯帕林浓度相当，但直接作用于唾液腺时唾液腺中的药物浓度显著更高。这些发现表明，靶向给药可能提高药物在目标组织的浓度，减少全身副作用。然而，临床报告并未证明透皮斯柯帕林比口服格隆溴铵（glycopyrrolate）更安全。早期研究大多将透皮制剂应用于耳后区域，这与我们建议的唾液腺给药部位不同。现有综述指出，这些研究的给药参数缺乏足够细节，难以准确评估其疗效和安全性。此外，关于用于预防晕动病的透皮斯柯帕林的浓度-效应数据反映了全身暴露情况，而非局部作用。因此，明确这种剂量-效应关系有助于减少因过度抑制唾液分泌引起的口干及其他全身副作用，从而提高临床安全性。
实验动物
本研究使用了无毛的成年雄性HWY/Slc大鼠（体重240–320克，来自日本滨松的Japan SLC）。大鼠生活在受控环境中（温度25±1°C，12小时光照/黑暗周期），可自由摄取食物和水，适应时间至少为1周。所有涉及动物的实验均遵循金泽大学实验室动物护理和使用指南进行。本研究已获得金泽大学动物实验委员会的批准。
唾液量与斯柯帕林制剂浓度的相关性
图1A显示了斯柯帕林给药后唾液量的变化过程。口服组（PO组）给药3小时后的唾液量（96.3±106.0 μL）显著低于透皮组（NT组）同时间点的唾液量（306.9±113.9 μL）。在TD0.2和TD0.5组中，给药9小时后的唾液量也显著低于NT组（分别为292.9±139.8 μL和230.9±115.3 μL）。TD1组在给药后3、6、9小时的唾液量均显著低于NT组。
讨论
本研究评估了不同浓度斯柯帕林透皮给药对大鼠唾液腺的影响。唾液量呈剂量依赖性减少，斯柯帕林制剂浓度与唾液量及药代动力学参数（AUC）之间存在中等程度的相关性。较低浓度的制剂对粪便排出量和泪液分泌没有显著影响，而较高剂量的透皮和口服给药则显著降低了这两项指标。
结论
研究表明，将斯柯帕林透皮作用于唾液腺可剂量依赖性地抑制大鼠的唾液分泌。与口服给药相比，1%斯柯帕林的透皮给药在减少唾液量方面效果更显著且持续时间更长，同时不影响粪便排出量和泪液分泌，表明该方法具有较好的安全性。在这种临床前模型中，透皮给药实现了靶向作用。
资金来源
本研究得到了科学研究资助（C类项目，项目编号JP23K06232）的支持。
作者贡献
石田奈津子：概念构思、方法设计、数据分析、结果可视化、初稿撰写及修订；高垣浩一：方法设计、实验实施、数据分析、结果可视化；浦山睦美：实验实施；菊野由衣：实验实施；伊藤真奈香：实验实施；今村理香子：实验实施及结果验证；水野智史：方法设计、实验实施及修订；荒川宏：方法设计、实验实施及修订。
利益冲突声明
作者声明不存在可能影响本文研究的已知财务利益或个人关系。
