《Journal of Theoretical Biology》：A mathematical model for temperature effects on virus-mediated cell fusion
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温度对HIV和SARS-CoV-2同步体形成速率的影响研究。采用数学模型分析不同温度下的细胞融合实验数据，发现HIV同步体形成速率无显著温度依赖性，而SARS-CoV-2呈现温度依赖性变化，但受限于数据量不足，结论尚需更多实验验证。
Aubrey Chiarelli | Hana M. Dobrovolny
德克萨斯基督教大学，物理与天文系，美国德克萨斯州沃斯堡
摘要
合胞体是由多个细胞融合形成的多核细胞体。某些病毒利用病毒诱导的合胞体形成机制在细胞内进行繁殖，而无需离开细胞。这种在细胞内繁殖的能力使病毒能够增强复制并逃避宿主的部分免疫反应。目前尚不清楚温度如何影响合胞体的形成速率。本研究使用了一个细胞间融合的数学模型来分析先前发表的关于HIV和SARS-CoV-2在不同温度下的细胞间融合实验数据。通过最小化残差平方值来估计参数，并通过自助法评估不确定性。尽管我们发现这两种病毒的温依赖性存在差异，但由于时间和温度测量的限制，我们无法得出明确的结论。然而，如果拥有更全面的实验数据集，这里提出的方法将能够定量比较不同病毒之间合胞体形成的温度依赖性。
引言
病毒是能够侵入宿主细胞并产生病毒颗粒以在宿主体内传播遗传物质的病原体（Forterre和Prangishvili，2009）。这些相互作用可能导致多种后果，从基因表达的改变（Flanagan，2007）到免疫反应的变化（Lechner等人，2001；Cherrier，2014），最终可能导致人类疾病甚至死亡。一些病毒通过形成合胞体来诱导组织损伤，合胞体是由受感染的宿主细胞融合而成的大型多核细胞（Leroy等人，2020）。对于许多病毒而言，增强形成合胞体的能力似乎与疾病的严重程度有关（Aerts等人，2015；Purwono等人，2024；Sylwester等人，1997）。
除了对组织的物理损伤外，合胞体还对感染过程产生其他影响。合胞体的形成使病毒能够在细胞间直接传播，为病毒传播提供了另一种途径，从而促进其高效传播（Jessie和Dobrovolny，2021；Dobrovolny，2024；Duncan等人，1996）。此外，合胞体的形成还可能使病毒逃避某些免疫反应（Rajah等人，2022）。这些优势可能是为什么在包括水痘-带状疱疹病毒（Wang等人，2017）、轮状病毒（Diller等人，2019）、人类免疫缺陷病毒（Simeonides等人，2015）、冠状病毒（Qian等人，2013；Buchrieser等人，2020；Rajah等人，2021）、麻疹病毒（Ayata等人，2007）、呼吸道合胞病毒（Saleh等人，2020；Domachowske等人，2000）以及人类偏肺病毒（Aerts等人，2015）等多种病毒中观察到合胞体形成的原因。尽管合胞体形成的普遍性很高，但我们对合胞体形成过程及其在感染和疾病严重程度中的作用仍知之甚少。
特别是，关于合胞体形成的温度依赖性，尽管已有许多研究进行了探讨，但了解仍然有限。其中研究最深入的是HIV，多项研究表明HIV的合胞体形成速率存在温度依赖性（Frey等人，1995；Kinchington等人，1992；Hart等人，1996；Busso等人，1991；Fu等人，1993）。HIV的合胞体形成过程似乎具有复杂的温度依赖性（Hart等人，1996；Busso等人，1991；Fu等人，1993）。至少有两种不同的融合途径在不同的温度下被激活或失活（Hart等人，1996）。这两种途径对可溶性CD4和针对CDR-3的单克隆抗体的阻断表现出不同的敏感性。另一项研究指出，合胞体形成的温度依赖性取决于细胞类型，这似乎是由整合素和其他细胞表面粘附分子而非CD4驱动的（Busso等人，1991）。其他病毒也表现出一定的温度依赖性，例如SARS-CoV-2（Dufloo等人，2018）、副流感病毒（Yun-De和Gorbunova，1962）、仙台病毒（Kinchington等人，1992）、水痘-带状疱疹病毒（Cole和Grose，2003）、麻疹病毒（Ogura等人，1990）以及弹状病毒（Estepa和Coll，1997）。有一项研究发现，流感病毒介导的细胞间融合过程没有温度依赖性（Frey等人，1995）。尽管有一些迹象表明合胞体形成过程受温度影响，但对于这些病毒来说，我们仍然缺乏关于合胞体形成如何随温度变化的定量信息。
数学模型有助于识别和量化温度变化对细胞间融合过程的影响。数学模型已经为合胞体形成提供了重要见解（Jessie和Dobrovolny，2021；Bajzer等人，2008；Dingli等人，2009），并使我们能够估计合胞体形成速率和融合持续时间（Amidei和Dobrovolny，2022；Amidei和Dobrovolny，2024；Gerg和Dobrovolny，2025）。数学建模还被用于量化病毒清除率（Rowell和Dobrovolny，2020；No?l等人，2001；Heumann等人，2022；Doux等人，1999）和病毒产生率（Doux等人，1999）的温度依赖性。有一项研究将清除率的温度依赖性纳入病毒动态模型中，从而提供了关于整体感染过程如何随温度变化的重要见解（Heumann等人，2022）。
在本文中，我们使用了Amidei和Dobrovolny（2022；Amidei和Dobrovolny，2024）提出的细胞间融合模型，并将其应用于在不同温度下进行的HIV和SARS-CoV-2细胞间融合实验数据。尽管数据有限，我们没有发现HIV的合胞体形成速率随温度的变化，而SARS-CoV-2的合胞体形成速率似乎具有温度依赖性。两种病毒的融合持续时间都似乎与温度有关。从这些实验的分析来看，需要更全面的数据来准确估计这些参数并确定其温度依赖性。
实验数据
在我们的研究中，我们使用了Jiang等人（2000）关于HIV合胞体形成温度依赖性的数据，以及Dufloo和Sanjuan（2024）关于SARS-CoV-2合胞体形成温度依赖性的数据。这两项实验都使用了细胞间融合实验。细胞间融合实验使用表达病毒表面蛋白的供体细胞和表达病毒所用细胞受体的受体细胞。供体细胞和受体细胞通常会被染色。
人类免疫缺陷病毒
我们首先拟合了Jiang等人（2000）关于HIV合胞体形成温度依赖性的数据。虽然细胞间融合实验在三个温度下进行，但在最低温度4°C时，在监测时间内没有形成合胞体，因此我们无法将该数据拟合到我们的模型中。图1展示了在剩余两个温度（20°C和37°C）下模型的最佳拟合线。表1提供了最佳拟合参数值。
讨论
由于数据量有限，很难对合胞体形成过程的温度依赖性做出强有力的结论。然而，这里的分析提供了一种量化合胞体形成过程温度依赖性的方法。我们的分析表明，不同病毒的合胞体形成和融合速率的温度依赖性是不同的，因为在这项研究中我们发现了HIV和SARS-CoV-2之间的差异。
CRediT作者贡献声明
Aubrey Chiarelli：撰写初稿、可视化处理、验证、软件开发、方法论设计、调查、数据分析、数据整理。Hana M. Dobrovolny：撰写修订稿、审核与编辑、监督项目进展、方法论设计、概念构思。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。
