《iMetaOmics》：Microbiome-urothelium crosstalk in bladder cancer: From dysbiosis to clinical translation
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本综述系统梳理了微生物组，尤其是尿路微生物组（urobiome），在膀胱癌（Bladder Cancer， BCa）发病、进展及治疗中的关键作用。文章从颠覆“尿液无菌”的传统认知入手，揭示了健康与BCa状态下尿路菌群组成的显著差异（生态失调）。核心聚焦于微生物组通过慢性炎症、细菌基因毒素（如colibactin）、免疫调控及“肠-膀胱轴”代谢重编程驱动肿瘤发生的潜在机制。尤为重要的是，综述强调了尿路微生物组作为非侵入性液体活检在BCa风险分层及预测卡介苗（Bacillus Calmette Guerin， BCG）免疫疗法和免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors， ICIs）疗效方面的转化潜力，并前瞻性地探讨了益生菌、靶向噬菌体等基于微生物组的精准干预策略。它为理解BCa提供了新视角，并为开发创新的诊断与治疗方法开辟了道路。
长期以来，尿液被视为无菌环境，但高通量测序技术的进步彻底颠覆了这一观点。研究发现，健康的泌尿道拥有其独特的常驻微生物群落，即尿路微生物组。然而，在膀胱癌患者中，这一微生态平衡被打破，出现了显著的“生态失调”——微生物多样性、丰度及特定菌群构成发生改变。例如，一些研究发现，在癌症患者的尿液或组织中，Veillonella、Enterobacter等属的细菌可能富集，而健康的标志性菌属如Lactobacillus（乳酸杆菌）则可能减少。这种失衡并非偶然，它正可能是推动癌症发生发展的“幕后黑手”。
从失调到癌变：微生物的“多面”攻击
微生物组主要通过三种核心机制影响膀胱癌的进程：
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煽风点火：慢性炎症与免疫抑制
某些致病菌或失调的菌群能长期定植于尿路上皮，引发持续的、低度慢性炎症。这就像一个永不熄灭的火种，不断刺激免疫系统。在此过程中，大量促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α， TNF-α）、白细胞介素-6（Interleukin-6， IL-6）被释放，激活核因子κB（Nuclear Factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells， NF-κB）和信号转导与转录激活因子3（Signal Transducer and Activator of Transcription 3， STAT3）等关键致癌通路。更棘手的是，这种长期的炎症环境会“驯化”免疫系统，招募并极化为免疫抑制性的细胞，如M2型肿瘤相关巨噬细胞（M2-polarized Tumor-Associated Macrophages， M2-TAMs）、髓系来源抑制细胞（Myeloid-Derived Suppressor Cells， MDSCs）和调节性T细胞（Regulatory T cells， Tregs），从而形成一个允许肿瘤生长和逃避免疫监视的微环境。
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直击要害：基因毒素与DNA损伤
一些细菌携带“生化武器”，能直接破坏宿主细胞的遗传物质。例如，携带pks基因岛的某些大肠杆菌（Escherichia coli， E. coli）菌株能够产生colibactin毒素，这种毒素可以直接导致宿主尿路上皮细胞的DNA双链断裂。另一种常见的毒素是细胞致死膨胀毒素（Cytolethal Distending Toxin， CDT），它进入细胞核后，能像“分子剪刀”一样切割DNA。虽然细胞会试图修复这些损伤，但错误修复或修复失败会导致基因突变累积、染色体不稳定，从而直接启动细胞的癌变进程。
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远程操控：肠-膀胱轴与代谢重编程
除了膀胱本地的菌群，远在肠道的微生物也通过它们产生的代谢物，远程影响着膀胱健康，这被称为“肠-膀胱轴”。肠道菌群发酵膳食纤维产生的短链脂肪酸（Short-Chain Fatty Acids， SCFAs），以及分解色氨酸产生的吲哚类化合物（如吲哚-3-乙酸， Indole-3-acetic acid， IAA），都可以进入血液循环并抵达膀胱。这些代谢物如同一把“双刃剑”。例如，IAA可以通过激活芳烃受体（Aryl Hydrocarbon Receptor， AhR），下调膀胱癌细胞中的脂肪酸合酶（Fatty Acid Synthase， FASN）表达，从而增加癌细胞对铁死亡（一种程序性细胞死亡）的敏感性，起到抑制肿瘤的作用。而胆汁酸等代谢物则可能通过法尼醇X受体（Farnesoid X Receptor， FXR）影响癌细胞的迁移和侵袭能力。微生物代谢的重编程，为癌细胞提供了独特的营养和信号，重塑了肿瘤微环境。
迈向临床：微生物组的诊断与治疗潜力
对微生物组的深入研究，正在催生全新的临床应用策略：
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新型生物标志物：膀胱癌特异的微生物签名（如特定菌属的增减）有潜力成为一种非侵入性的诊断工具。通过分析尿液中的菌群构成，可能实现对膀胱癌的早期筛查、风险分层（区分高危和低危患者）甚至预后判断（预测复发风险）。
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疗效预测器：微生物组谱与治疗效果密切相关。研究发现，尿液中富含Lactobacillus和Bifidobacterium（双歧杆菌）的患者，对卡介苗膀胱灌注免疫疗法的反应可能更好。而特定的肠道菌群特征，也与患者对全身性免疫检查点抑制剂（如抗PD-1/PD-L1药物）的疗效相关。这意味着，治疗前分析患者的微生物组，可能帮助我们提前预测谁更可能从特定疗法中获益。
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干预新靶点：既然微生物组能影响癌症，那么调控它就成了新的治疗思路。这包括使用益生菌或益生元来补充有益菌、利用噬菌体精准清除致病菌、以及在必要时审慎使用抗生素（抗菌药物管理）以消除有害菌群而不过度破坏整体平衡。这些基于微生物组的干预措施，旨在将失调的微生态“拨乱反正”，从而增强机体自身的抗肿瘤免疫力或削弱促癌环境。
总之，膀胱癌中的微生物组研究，正将我们的视角从一个孤立的癌细胞，扩展到一个包含万亿共生微生物的复杂生态系统。理解微生物组与尿路上皮之间精细而复杂的对话，不仅揭示了癌症发生的新机制，更开启了通往更精准、更个性化诊断与治疗的大门。未来，整合微生物组信息的精准肿瘤学策略，有望显著改善膀胱癌患者的诊疗效果与生存质量。
