β-连环蛋白（β-catenin）：KSHV潜伏基因的关键转录激活因子，同时也是原发性渗出性淋巴瘤（primary effusion lymphoma）中的小分子治疗靶点
《Virology》：β-catenin: A crucial transcriptional activator of KSHV latency genes and small molecule target in primary effusion lymphoma
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β-catenin通过LANA与GSK3β相互作用在KSHV相关原发渗出性淋巴瘤（PEL）中积累，调控潜伏基因转录及促癌信号通路，小分子抑制剂可抑制其活性并诱导凋亡，提示β-catenin通路可作为PEL治疗新靶点。
尼尔兰贾娜·达斯（Nilanjana Das）|库希克·查克拉博蒂（Koushik Chakraborty）|桑尼·库马尔（Sunny Kumar）|纳巴尼塔·罗伊·查托帕德哈亚（Nabanita Roy Chattopadhyay）|西巴尼·萨克尔（Sibani Sarkar）|皮扬基·达斯（Piyanki Das）|库斯塔夫·查特吉（Koustav Chatterjee）|苏迪帕·马尔（Sudipa Mal）|塔塔加塔·乔杜里（Tathagata Choudhuri）
生物技术系，维斯瓦巴拉蒂桑蒂尼克坦学院（Visva Bharati Santiniketan），西克沙巴瓦纳（Siksha Bhavana），博尔普尔（Bolpur），西孟加拉邦 731235，印度
摘要
潜伏相关核抗原（LANA）诱导的β-连环蛋白（β-catenin）积累是卡波西肉瘤相关疱疹病毒（KSHV）相关原发性渗出性淋巴瘤（PEL）中的主要事件之一。LANA与GSK3β相互作用，从而增加了这种淋巴瘤中的β-连环蛋白水平。β-连环蛋白积累的分子机制及其在该淋巴瘤中的效应仍不清楚。β-连环蛋白作为一种主要的转录因子，调节多种增殖信号通路并促进肿瘤发生。本研究报道，在这种淋巴瘤中积累的β-连环蛋白是活跃的，并介导KSHV潜伏基因的转录调控。这些被调控的潜伏基因对其他增殖通路具有积极作用。有趣的是，β-连环蛋白以不同的亲和力直接结合到潜伏基因的启动子上，从而调节启动子的活性，进而激活潜伏基因及其他已知的β-连环蛋白靶基因的转录。因此，这些结果表明β-连环蛋白信号通路可能成为治疗这种淋巴瘤的潜在靶点。下调β-连环蛋白的水平或活性可能是治疗淋巴瘤的最有前景的方法之一。基于小分子的β-连环蛋白抑制剂可显著抑制潜伏基因的转录并促进细胞凋亡。因此，PEL中的肿瘤发生机制可归因于β-连环蛋白。此外，评估其他β-连环蛋白的小分子抑制剂将为未来对抗淋巴瘤开辟新的途径。
章节摘录
引言
KSHV属于γ-疱疹病毒-2家族，与多种恶性肿瘤相关，包括PEL（一种罕见但具有侵袭性的HIV相关淋巴瘤）。尽管PEL仅占所有非霍奇金淋巴瘤（NHLs）的一小部分（例如约1-3%的HIV相关NHLs），但其预后仍然较差，总体生存期通常只有几个月（通常是6-9个月），而在当前标准疗法下，长期生存超过一年的情况非常罕见。
细胞培养、药物治疗和转染
JSC-1和BC-3细胞系分别由萨里大学（University of Surrey）的大卫·J·布莱克伯恩（David J Blackbourn）博士和宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania）的厄尔·罗伯逊（Erle Robertson）博士提供。KSHV阳性细胞系和正常人胚胎肾（HEK293）细胞系分别按照先前的方法，在添加了10%胎牛血清、青霉素-链霉素的RPMI培养基和DMEM培养基中维持。DNA构建体的转染使用Bio-Rad电穿孔仪按照制造商的说明进行。
LANA诱导β-连环蛋白积累及其作为转录因子的激活
β-连环蛋白与KSHV潜伏基因LANA的关联最早在2003年被发现32。在潜伏阶段，KSHV感染的B细胞胞质中β-连环蛋白的水平显著升高。高水平的β-连环蛋白可能导致较高的潜伏率，因此与潜伏蛋白有关10, 24, 27, 33, 34。为了探索这种关联，我们首先进行了免疫细胞化学分析，随后进行了实时PCR分析。结果显示，β-连环蛋白在RNA和蛋白质水平上都过度表达。
讨论
PEL是一种发生在胸膜、腹膜或心包腔内的淋巴瘤性积液，不伴有实体肿瘤。KSHV是主要的诱导因素。而在大多数HIV阳性病例中，Epstein–Barr病毒（EBV）感染也与KSHV同时存在40。PEL通常发生在免疫抑制的情况下。目前，化疗是治疗PEL的主要方法；而在HIV/AIDS相关感染的情况下，通常会结合抗逆转录病毒疗法进行治疗。
作者贡献声明
桑尼·库马尔（Sunny Kumar）：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿，方法学设计，数据管理，概念构建，实验设计，软件使用，数据可视化。
库希克·查克拉博蒂（Koushik Chakraborty）：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿，实验设计，数据管理。
西巴尼·萨克尔（Sibani Sarkar）：撰写 – 审稿与编辑，数据管理。
纳巴尼塔·罗伊·查托帕德哈亚（Nabanita Roy Chattopadhyay）：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿，数据管理。
皮扬基·达斯（Piyanki Das）：撰写 – 审稿与编辑，方法学设计。
苏迪帕·马尔（Sudipa Mal）：撰写 – 审稿与...
资助
本工作得到了UGC {No.F.4-2/2006 (BSR)/BL/17-18/0289} 和 DHR-(项目ID-2024-1066)-ICM000020的支持
利益冲突声明
? 作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。
致谢
我们感谢西孟加拉邦桑蒂尼克坦学院（Visva Bharati Santiniketan）动物学系的苏迪帕·迈特拉（Sudipta Maitra）副教授和苏巴什里·比斯瓦斯（Subhasri Biswas）高级研究员在突变研究中的帮助。
