由于肿瘤的异质性和复杂的微环境大大限制了单一疗法的效果，联合疗法已成为临床肿瘤治疗的重要策略[1,2]。光热联合肿瘤免疫疗法通过诱导肿瘤抗原和增强抗肿瘤免疫取得了积极进展[[3], [4], [5]]。然而，细胞外基质和免疫抑制微环境带来的物理屏障成为了影响联合疗法效果的主要障碍。肿瘤细胞与肿瘤微环境中的其他细胞和非细胞成分合作，形成了一个物理屏障[6,7]。这会破坏肿瘤细胞的代谢，促进血管生成，并耗尽免疫效应细胞，从而创建一个全面的免疫抑制肿瘤微环境，促进肿瘤细胞的增殖、免疫逃逸和侵袭[8]。因此，打破细胞外基质的物理屏障，促进光热剂和免疫细胞的深入渗透，以及调节肿瘤的免疫抑制微环境，是增强光热联合肿瘤免疫疗法效果的有效策略。
癌相关成纤维细胞（CAF）是肿瘤微环境中免疫抑制活性的主要来源[9]。它们通过产生多种细胞因子、趋化因子和细胞外基质来抑制抗肿瘤免疫，促进肿瘤细胞的生长、侵袭和转移[10,11]。CAF还通过分泌大量胶原蛋白和纤维连接蛋白来重塑细胞外基质，从而产生缺氧和代谢压力大的环境，阻碍了抗肿瘤试剂的渗透[12,13]。同时，它们通过增加抗凋亡蛋白的表达和激活药物抵抗信号通路，进一步降低了抗肿瘤剂的效果[14]。此外，CAF通过重塑免疫细胞和癌细胞之间的连续屏障，阻止了免疫细胞的浸润，从而促进了肿瘤的侵袭和迁移[15]。因此，将促肿瘤CAF的激活状态恢复为相对静止状态或将其重编程为肿瘤抑制表型，可以减轻细胞外基质的物理屏障并调节免疫抑制微环境[16,17]，从而提高肿瘤细胞对光热剂的敏感性并增强抗肿瘤免疫[18]。CAF是肿瘤微环境（TME）中的主导基质细胞，它们分泌细胞因子和细胞外基质，形成致密的免疫抑制屏障，损害了光热疗法和免疫疗法的效果。作为一种广泛使用的抗高血压药物，洛沙坦也可以调节肿瘤相关成纤维细胞并进一步激活免疫系统[19,20]。如何有效地将其递送到肿瘤并重编程CAF是需要解决的关键问题。随着生物杂交递送系统的发展，细胞载体和纳米载体的结合将提高药物装载和靶向递送效率[21,22]。
医学成像可视化为肿瘤靶向递送提供了准确的导航[23,24]。双模态成像不仅可以克服单一成像模式的局限性，还可以实现互补优势，并提供形态学、功能和分子相关的信息[25,26]。荧光成像和磁共振成像（MRI）是用于成像引导的精准递送的主要成像技术[27,28]。MRI-荧光双模态成像由于其独特的协同效应和互补优势，将为优化治疗窗口提供可视化策略[29,30]。在光热联合肿瘤免疫疗法的过程中，某些试剂或材料还可以在诊断和治疗中发挥双重作用。这样，无需额外的外源性成像造影剂即可实现成像引导的精准递送。作为光敏剂，IR820同时具有光热和荧光功能，适用于荧光成像引导的光热疗法[31,32]，而锰离子材料也可以用作MRI造影剂和免疫佐剂[33]。因此，基于锰的递送系统与IR820的结合将为MRI-荧光双模态成像引导的光热免疫疗法提供可视化路径。
在这项研究中，设计了一种可见光肿瘤靶向的血小板膜包裹的生物杂交载体（IR-PV@LNP），通过CAFs的重编程来增强光热联合肿瘤免疫疗法的效果（图1）。该生物杂交系统由IR820修饰的血小板膜和装载洛沙坦的锰-多酚纳米颗粒组成。凭借血小板膜包裹递送系统的肿瘤归巢特性，它可以逃避免疫系统的清除，并主动将治疗剂递送到目标肿瘤组织[[34], [35], [36]]。此外，基于IR820和锰离子的成像对比信号，该生物杂交系统可以通过荧光-磁共振双模态成像进行可视化监测。递送到肿瘤部位后，局部光热效应与CAFs的重编程相结合，不仅诱导了光热损伤以激活身体的免疫系统，还启动了一系列肿瘤微环境的调节。将CAFs重编程为静止状态后，ECM得到了重塑，因此减弱的物理屏障和血小板载体共同促进了光热剂的深入渗透，从而提高了肿瘤细胞对光热治疗的敏感性。此外，光热效应与CAFs的调节共同显著改善了免疫抑制的肿瘤微环境。CAF对肿瘤细胞外基质的调节促进了大量免疫细胞（包括效应T细胞和自然杀伤（NK）细胞）进入肿瘤。静止的CAF减弱了M1巨噬细胞向M2巨噬细胞的极化，导致巨噬细胞表型的转变。肿瘤内细胞因子水平的变化阻碍了免疫抑制细胞（如髓系来源的抑制细胞（MDSCs）的招募。光热效应与锰离子的免疫佐剂刺激相结合，有效激活了树突状细胞（DCs）并增强了免疫反应。所有这些过程通过正反馈机制重建了抗肿瘤免疫防御系统，提升了光热免疫疗法的效果。
