综述：外源性及内源性抗氧化剂（ROS）在心血管系统生理学与病理学中的作用

《Canadian Journal of Physiology and Pharmacology》：Exogenous and endogenous antioxidants (ROS) in physiology and pathology of the cardiovascular system

这篇综述全面阐述了活性氧（ROS）在心血管系统中的生理与病理生成机制，并重点比较了内源性（如谷胱甘肽、牛磺酸）与外源性（如维生素C、维生素E、白藜芦醇）抗氧化剂的作用。文章指出，维持氧化还原平衡对心血管健康至关重要，而牛磺酸因其兼具内外源性、多重作用机制（如调节钙离子、抗ROS等）及潜在性别差异效应，在防治心血管疾病方面展现出独特优势，其临床应用前景值得深入探索。

　　

活性氧（ROS）的生成与平衡是心血管系统正常功能的核心。ROS主要由线粒体和质膜、核膜上的NADPH氧化酶（NOX1-5）家族产生，作为一种细胞活性的生理产物。在心血管系统中，ROS的信号传导尤为重要，其中细胞核被认为是“细胞内的细胞”，是细胞内ROS的主要来源，在生理状态和血管病理状况（如血管肥大、2型糖尿病、动脉粥样硬化、高血压）中都扮演着关键角色。当ROS的生物合成与清除之间的平衡被打破，自由基的产生超过了抗氧化反应的能力，细胞便会进入氧化应激状态，进而导致心血管功能障碍。

为了对抗过量的ROS，机体依赖抗氧化防御系统。这篇综述主要讨论了两大类抗氧化剂：内源性抗氧化剂和外源性抗氧化剂。

内源性抗氧化剂

内源性抗氧化剂是机体自身产生或合成的物质。

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  谷胱甘肽（GSH）：作为一线内源性抗氧化防御，GSH是含硒的谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）的底物，能够催化过氧化氢（H₂O₂）和有机氢过氧化物还原。其基础细胞内水平存在性别和细胞类型差异，并与细胞内钙离子水平及静息ROS水平相关。GSH对于心肌细胞、血管内皮细胞和平滑肌细胞的功能调控至关重要。例如，研究显示，在分离的完整细胞核中，过氧化氢（H₂O₂）能诱导核内ROS水平持续升高，而GSH的灌流可以完全阻断这一效应 2O₂诱导的分离人肝细胞核内核活性氧（ROS）增加。">。其益处可能依赖于硒或瓜氨酸等其他成分的协同作用。
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  牛磺酸：牛磺酸是一种非必需含硫氨基酸，具有良好的生物利用度，可从食物中摄取或内源性合成。它被用作抗应激、抗疲劳和抗高血压的补充剂。在心血管疾病（如扩张型心肌病、糖尿病性心肌病）中常出现血浆牛磺酸水平下降（缺乏）。牛磺酸通过钠-牛磺酸协同转运蛋白进入细胞，可能导致钠超载 +和Ca²⁺的短期效应，以及可能参与牛磺酸对心脏肥厚作用的间接和直接Ca²⁺依赖性第二信使的示意图。">。其重要作用在于抗ROS特性，能够预防血管紧张素II、内皮素-1和高胰岛素血症诱导的细胞内ROS水平持续升高 2+水平。">。这种抗氧化特性并非直接作用，而是通过其代谢产物（如牛磺酸-氯胺）来实现。牛磺酸还具有膜稳定、渗透调节、正性肌力等作用，其效应可能受到性别的影响。

外源性抗氧化剂

外源性抗氧化剂必须通过饮食获取。

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  维生素C（抗坏血酸）：一种强效的水溶性抗氧化剂，能直接中和ROS，并作为各种酶促氧化还原反应的辅助因子。它还能再生其他抗氧化剂，如维生素E。低维生素C水平与多种心血管问题相关。在体外，维生素C能增强人内皮细胞的一氧化氮（NO）合成。临床试验结果不一，部分研究显示其能改善内皮功能和降低血压，但其他研究未显示持续的心血管益处。高剂量维生素C可能带来风险，且其半衰期短，血药浓度受患者胃肠道和肾脏状态影响。
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  维生素E（α-生育酚）：一种有效的脂溶性抗氧化剂，通过靶向细胞膜中的脂质过氧自由基来中和ROS并阻止脂质过氧化链式反应。它还能与维生素C协同作用。在临床研究中，其心血管益处存在争议。大规模随机对照试验未能证明单独补充维生素E能显著降低心血管发病率或死亡率，高剂量甚至可能略微增加全因死亡率。
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  白藜芦醇：一种天然多酚化合物，以其抗氧化、抗炎和心脏保护特性而闻名。它能直接清除ROS，并通过调节Nrf2等转录因子上调超氧化物歧化酶（SOD）和过氧化氢酶等内源性抗氧化酶。在动物模型中，白藜芦醇能预防血压升高、减少心脏氧化损伤并抑制促肥大信号通路。然而，其临床疗效仍存在争议，且口服生物利用度低、代谢快限制了其应用。

结论与展望

大多数心血管疾病与氧化还原状态相关。病理条件下，ROS的增加会通过激活Na⁺-H⁺和Na⁺-Ca²⁺交换体等方式，扰乱细胞内钠和钙稳态，进而影响兴奋-收缩耦联、基因调控等过程。

抗氧化剂的功效取决于其是内源性还是外源性，以及其代谢、半衰期、剂量和年龄-性别依赖性。例如，牛磺酸和维生素C的转运会增加细胞内钠负荷，这可能通过Na⁺-Ca²⁺交换体影响钙离子平衡。抗氧化剂是否具有膜转运体可能对其预防心血管疾病的功效至关重要。牛磺酸因其同时具备内源性和外源性来源，且作用机制多样，被认为在心血管系统中具有很高的潜力。

自由基的生成不仅影响脂质氧化，还会导致蛋白质氧化和膜通透性改变，但目前缺乏关于抗氧化剂对不同细胞器膜（如内质网、细胞核、线粒体）作用的研究。文献中关于外源性和内源性抗氧化剂益处的争议，部分可能源于它们在不同细胞器膜上的作用位点差异，以及抗氧化剂的膜通透性。

使用单一外源性抗氧化剂在心血管疾病中没有统计学的显著效果。即使是组合使用，其效果也常不一致、存在争议。这可能与临床试验的患者数量、疾病类型、方法学、患者选择标准、年龄和性别差异，以及治疗前特定抗氧化剂的循环水平有关。

总之，内源性和外源性抗氧化剂是预防心血管疾病的有效工具。近期研究侧重于联合使用两种或三种不同的抗氧化剂。毫无疑问，牛磺酸作为兼具内外源性的单一抗氧化剂，显示出极高的潜力。关键在于选择合适的抗氧化剂浓度和治疗时长，因为急性治疗可能提高其循环水平，而慢性治疗反而可能降低其浓度。未来需要进行更严谨、对照良好的临床试验，以确定内源性/外源性抗氧化剂在特定心血管疾病中是否具有统计学上显著的益处。