肝细胞癌（HCC）仍然是全球最致命的恶性肿瘤之一，是癌症相关死亡的主要原因之一（Hwang等人，2025年）。世界卫生组织报告每年新增病例近一百万例，其中超过80万人死亡，主要发生在亚太地区，这与当地的乙型和丙型肝炎感染有关（Llovet等人，2021年）。近年来，代谢性肝病的发病率不断上升，尤其是非酒精性脂肪肝及其进展形式——脂肪性肝炎，在西方人群中成为主要的风险因素，预计到2030年会使全球HCC发病率增加近三分之一（Younossi等人，2016年）。尽管影像学、筛查和切除技术有所改进，但大多数患者仍处于疾病晚期，无法治愈。即使经过手术切除或消融治疗，HCC的五年复发率仍超过60%，全球五年生存率也低于20%（Forner等人，2018年）。已获批的多激酶抑制剂如索拉非尼、乐伐替尼和瑞戈非尼仅带来有限的生存益处，并受到全身毒性、选择性差和耐药性问题的限制（Bruix等人，2017年）。
临床需求与治疗效果之间的差距凸显了需要新的干预措施，这些措施需要同时具备安全性、选择性和多靶点活性。多糖是一种由重复单糖单元组成的天然大分子，符合这些要求。来自不同自然来源的多糖具有高生物相容性、低毒性和多种生物活性，包括抗氧化、抗炎、免疫调节和抗肿瘤作用（J. Liu等人，2015年）。多糖具有独特的生物活性和结构适应性：其多样的单糖组成、连接方式和分支结构赋予了其功能多样性（例如免疫调节、抗氧化、抗肿瘤作用），同时仍可进行化学修饰（R. Chen等人，2022年；Zhao, Yang, Ma, Liu, Ding等人，2023年）。丰富的反应基团（羟基、羧基和氨基）使得可以通过羧甲基化、硫酸化、磷酸化、乙酰化或季铵化等衍生化策略对其进行修饰，通常在保持生物相容性的同时调节溶解度、电荷和分子量（T. Liu等人，2023年；Tang & Huang，2016年）。这种化学灵活性使得可以合理设计具有定制药代动力学行为或受体结合特异性的多糖衍生物——例如通过控制亲水性、空间屏蔽或配体位置。因此，多糖在药物和生物材料之间占据了独特的转化医学位置，既可作为活性治疗分子，也可作为可调的结构平台（Chen, Zhang, & Chen，2024年；Khodadadi Yazdi等人，2024年）。
在分子层面，多糖的结构与其功能之间的关系对其治疗效果至关重要。糖苷键类型决定了链的柔韧性；α-键通常赋予更大的构象灵活性，而β-键则提供刚性和稳定性（Anggara等人，2021年）。分支结构和链的构象调节受体识别模式，进而影响巨噬细胞的激活和细胞因子的释放（Shen等人，2024年）。带电残基，特别是硫酸基或尿苷酸基团，增强了与蛋白质的静电相互作用，从而调节血管生成和氧化应激（Wang, Hu等人，2016年；Yu等人，2021年）。此外，富含半乳糖残基的多糖具有天然的肝趋向性，因为其暴露的半乳糖结构单元能够与肝细胞上的唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）结合，无需合成配体即可实现肝脏靶向（D'Souza & Devarajan，2015年）。这些分子决定因素共同决定了多糖在肝脏系统中的治疗特异性。在本综述中，生物来源主要作为结构基序的来源，而非活性的独立决定因素；最终控制受体结合、细胞内转运和应激反应的是单糖组成、连接拓扑、分支频率和电荷分布。因此，比较评估强调结构-功能逻辑，而非分类学来源，这与多糖在肝脏系统中的行为机制原理一致。
最近的研究加深了人们对多糖在HCC中生物潜力的理解。过去十年中，实验和临床前研究表明，多糖能够诱导细胞凋亡（Y. Li等人，2021年）、抑制血管生成（F. Ren等人，2020年）并调节上皮-间质转化以限制转移（W. Cheng等人，2021年）。其他研究还揭示了多糖对铁死亡和铁稳态的调节作用，这些过程在富含铁的肝脏微环境中至关重要（Y. Ren等人，2022年）。多糖还具有强大的免疫调节作用，能够增强自然杀伤细胞的细胞毒性，激活树突状细胞，并将巨噬细胞重编程为具有抗肿瘤作用的M1表型（Ying & Hao，2023年）。总体而言，这些发现表明多糖并非作为单一靶点的抑制剂，而是作为网络调节因子，同时影响肝脏肿瘤中的氧化、代谢和免疫网络。
与此同时，纳米技术的进步将多糖转化为多功能药物递送载体。它们的生物相容性、可降解性和易修饰性使得可以制备具有可控释放特性的纳米颗粒、胶束和水凝胶（Bonferoni等人，2020年）。基于多糖的纳米载体已被用于多柔比星、多西他赛和姜黄素等化疗药物，从而提高了稳定性并减少了全身毒性（C.-Y. Hsu等人，2024年）。刺激响应系统利用酸性、还原性或酶促肿瘤条件来触发选择性释放，减少脱靶毒性并最大化肿瘤内的药物积累（Zhou等人，2022年）。除了递送功能外，这些载体还常常具有独立的生物活性，如抗氧化或免疫调节作用，从而增强与封装药物的治疗协同效应。临床对此类系统的兴趣日益增加，例如在经动脉化疗栓塞中使用β-葡聚糖佐剂（M. Wang, Pan等人，2024年；Yang等人，2008年），以及正在进行的多糖与免疫检查点抑制剂联合治疗的试验（Kong等人，2021年）。
新兴证据表明，多糖与铁死亡、免疫调节和微小RNA介导的信号通路有关，为将这些机制整合到肝癌病理生理学框架中提供了可能（Y. Chen等人，2025年；L. He等人，2022年；Y. Liu等人，2024年）。然而，关于结构参数（连接模式、分支结构、电荷密度和分子量）如何影响生物结果的系统研究仍较为有限。
本综述综合了当前关于多糖在肝细胞癌中的机制学、结构和转化医学研究的进展，区分了来自植物、真菌、藻类和动物的多糖（图1）。本文将这类生物聚合物视为生物活性剂和药物载体，强调了分子结构和化学修饰如何控制其生物活性。通过整合碳水化合物化学、分子肿瘤学和纳米技术的见解，本文突出了特定来源的结构-功能关系如何指导基于多糖的治疗药物的合理设计，以实现针对HCC的多功能疗效。表1概述了这种结构-功能关系，强调了本文讨论的结构特征对受体和信号通路的影响。
