《Coordination Chemistry Reviews》：Rational Design of Organic NIR-II fluorophores for advanced Photothermal and photodynamic therapy
编辑推荐：
本文综述了近红外二区（NIR-II）有机小分子荧光探针的分子设计策略及其在光热疗法（PTT）和光动力疗法（PDT）中的应用，重点探讨了xanthene、BBTD和BODIPY衍生物的结构优化方法，以及如何克服肿瘤微环境中的低氧和酸中毒等障碍，同时分析了当前面临的荧光量子产率与生物相容性平衡难题及未来研究方向。
Miao Zou|Jinlong Jiao|Maofei Lv|Luhan Hou|Shiyu Zhou|Zhanglin Chen|Tianlu Mo
上海科技大学健康科学与工程学院，中国上海200093
摘要
癌症仍然是全球主要的死亡原因之一，而传统的治疗方法往往存在靶向精度不足和不良的系统副作用问题。第二近红外窗口（NIR-II，1000–1700纳米）作为一种变革性平台，为精准诊疗提供了可能，这得益于其增强的组织穿透能力、几乎可以忽略的自荧光以及较低的散射系数。本文系统概述了用于开发高性能有机小分子NIR-II荧光团的分子设计策略，以及它们在光热疗法（PTT）和光动力疗法（PDT）中的先进应用。重点介绍了三类突出的荧光团——如罗丹明衍生物、基于苯并[1,2-c:4,5-c']双([1,2,5]噻唑)（BBTD）的系统，以及BODIPY/aza-BODIPY染料——并探讨了结构修饰技术，包括π共轭扩展、供体-受体调节和杂原子替换，所有这些修改都是为了实现红移发射和改善光学特性。文章还讨论了基于NIR-II成像的联合PTT/PDT方法，涵盖了最近开发的具有优异光热转换效率的试剂、环境响应性探针，以及为应对肿瘤微环境障碍（如缺氧和酸中毒）而设计的集成纳米平台。最后，讨论了在高量子产率与生物相容性和临床可行性之间协调的持续挑战，并提出了进一步研究的方向。
引言
癌症仍然是全球死亡的主要原因之一，仅2023年就报告了约1850万新病例和1040万死亡病例[1]。传统治疗方法（如侵入性手术、放射治疗和全身化疗）的临床效用常常受到固有缺点的限制，包括特异性不足、系统性毒性和对深层肿瘤的治疗效果不佳[2]、[3]。这些挑战凸显了对非侵入性、精准肿瘤学策略的迫切需求。在新兴的替代方法中，光动力疗法（PDT）和光热疗法（PTT）因通过空间限制机制发挥作用而受到关注[4]、[5]。具体来说，PDT通过产生活性氧（ROS）引发细胞毒性效应，从而导致细胞凋亡，而PTT则通过局部加热实现肿瘤消融[6]。尽管这些疗法具有潜力，但其效果传统上受到第一近红外窗口（NIR-I，700–900纳米）的光学特性的限制。在这一窗口的应用受到内在生物学障碍的阻碍，包括血红蛋白（HbO2/Hb）和水的显著吸收，以及严重的瑞利散射[7]、[8]、[9]、[10]。此外，NIR-I区域的强组织自荧光会降低信噪比（SBR），从而妨碍对肝细胞癌和胰腺癌等深层病变的精确成像引导[11]。第二近红外窗口（NIR-II，1000–1700纳米，图1a）的发现代表了生物光学成像的革命性进展[12]。如图1b所示，NIR-II窗口优化了光与组织的相互作用，其特征是散射弱且穿透深度大。在这个光谱区域内，生物组织的吸收系数（μa）和散射系数（μs）显著低于传统的NIR-I窗口[13]、[14]。这些内在的光学优势使NIR-II光子能够更深入地穿透生物组织，同时将不必要的信号衰减降到最低。根据光学原理，散射强度与波长成反比，NIR-II波段的较长波长显著减少了组织散射（图1c）。这种多次散射事件的减少降低了图像模糊，为高空间分辨率提供了物理基础。此外，NIR-II窗口有效地避开了主要组织成分（如血红蛋白、水）的吸收峰，同时将自荧光抑制到可忽略的水平（在1100纳米以上的波长处，自荧光降低到NIR-I区域的1%以下），形成了“暗背景”效应（图1d, e）。这种光学特性使得目标信号非常明显，从而实现了高SBR和高对比度的成像。因此，开发高性能的NIR-II荧光探针对于实现基于NIR-II的精准医疗至关重要[15]。然而，NIR-II荧光探针的临床转化受到材料科学基本挑战的严重阻碍，这成为其实际应用的主要障碍。无机探针（如量子点和掺杂稀土的纳米粒子）具有出色的亮度，适合高对比度成像，但其临床应用受到潜在重金属毒性和代谢途径不明确的影响，可能导致体内长期积累[16]、[17]。相比之下，有机小分子荧光团通常具有更好的生物相容性，但往往在水溶性方面较差，并且在生理条件下容易发生荧光淬灭。这种淬灭主要是由于非辐射衰变途径和聚集引起的淬灭（ACQ）效应，这些因素共同降低了发射强度[18]。尽管化学修饰可以提高亲水性，但它们经常损害光学性能，如量子产率（QY）或发射谱型，从而在成像质量、生物相容性和可扩展性之间形成了一个未解决的权衡。因此，开发同时克服淬灭机制并平衡这些竞争需求的高性能有机NIR-II探针仍然是精准成像研究中的一个关键且持续的挑战。在各种探针类别中，有机小分子荧光团因其精确定义的分子结构、可调的光物理特性和优越的生物相容性而受到广泛关注。关键的是，它们的有利代谢特性有效地规避了与无机纳米材料相关的长期毒性问题[19]。目前，已经广泛研究了三类主要的有机NIR-II荧光团，每种荧光团都有其独特的分子设计策略：（1）基于黄酮的染料（如罗丹明），通过π共轭扩展、供体-受体（D-A）调节或桥接杂原子替换（例如O → Si）进行工程改造。这些修改有效地缩小了最高占据分子轨道与最低未占据分子轨道（HOMO-LUMO）的能量差，从而将发射红移至NIR-II窗口[20]、[21]；（2）基于苯并[1,2c:4,5-c']双([1,2,5-噻唑)]（BBTD）的染料[22]，采用供体-受体-供体（D-A-D）分子结构来增强分子内电荷转移（ICT），并通过调节供体强度和精确的π桥工程优化性能；（3）BODIPY/aza-BODIPY染料，通过核心氮原子替换和D-π-A结构设计将其发射扩展到1000–1300纳米范围或更远[23]。最近对这一类别的优化主要集中在减轻ACQ和增强ROS生成效率上。（见表1。）
除了开发高性能荧光探针外，NIR-II技术的临床转化还依赖于其与光热疗法的有效整合。在NIR-II PTT领域，重点进展集中在两个方面。首先，研究致力于在保障生物安全的同时优化热效率，特别是通过追求优异的光热转换效率（PCE）和构建多功能纳米平台。在这方面，聚集诱导发射（AIE）发光体成为一个关键方向[24]。例如，TBT-PyT/S级联纳米反应器通过精心设计，以吡咯桥接的NIR-II I型光敏剂为核心[25]。在808纳米激光照射下，它同时启动光动力疗法、光热疗法和一氧化氮气体疗法。它不仅通过增强氧化应激诱导肿瘤细胞凋亡，还降解细胞外基质以改善药物渗透，成功克服了缺氧和富含间质的肿瘤微环境带来的治疗限制。同样，Janus结构的M&P-NFT/R纳米马达利用光热效应实现自我推进，增强了深层肿瘤的穿透，并实现了协同的化学-光热疗法[26]。其次，逐渐倾向于采用温和的PTT方案（42–45摄氏度），以减少对健康组织的附带热损伤，从而提高治疗安全性。鉴于这些进展，本文系统阐明了高性能有机NIR-II荧光团（特别是黄酮、BBTD和BODIPY衍生物）的设计原理，并分析了优化其光物理特性的潜在机制（如共轭扩展、D-A调节和杂原子替换）。随后，我们重点介绍了NIR-II介导的干预措施中的新兴突破，从智能激活的PDT系统到协同的PTT/PDT模式，特别强调了克服关键临床障碍（如血脑屏障穿透和肿瘤缺氧）。通过将分子工程与生物医学应用相结合，本文旨在为下一代NIR-II诊疗的发展提供战略路线图，加速其转化为精准癌症医学。
小节摘录
有机小分子荧光团
作为NIR-II生物医学成像和精准光疗集成应用的核心载体，有机小分子荧光探针具有明确的分子结构、优异的生物相容性和可控的体内代谢特性，已成为克服传统无机纳米探针长期毒性和批次稳定性瓶颈的关键方法。根据其共轭核心的不同，本文重点介绍了三种代表性的
光疗的分子设计原理：平衡辐射和非辐射途径
癌症作为全球过早死亡的主要原因之一[77]，其诊断和治疗方法正在发生转变——从传统的侵入性手术、放射治疗和化疗转向非侵入性和精准医学。PDT和PTT已成为非侵入性癌症治疗领域的核心研究方向[78]，因为它们具有“光控触发和局部效应”的协同机制
总结与讨论
如图9所示，本文系统阐明了控制三类主要NIR-II有机荧光团（黄酮、BBTD和BODIPY衍生物）的分子工程原理，强调了从“始终开启”的对比剂向智能、可激活诊疗的转变。虽然在扩展发射波长和增强亮度方面取得了显著进展，但该领域目前面临一个根本的物理瓶颈
CRediT作者贡献声明
Miao Zou：概念化、形式分析、可视化、撰写——原始草稿。Jinlong Jiao：概念化、撰写——审阅与编辑。Maofei Lv：研究。Luhan Hou：方法学。Shiyu Zhou：形式分析。Zhanglin Chen：研究。Tianlu Mo：资金获取、监督、撰写——审阅与编辑。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。
致谢
本工作部分得到了中国国家自然科学基金（32370092）、中国国家重点研发计划（项目编号2023YFF1103600）、微生物代谢国家重点实验室的开放资助项目以及生物反应器工程国家重点实验室的开放资助项目的支持。
