《Critical Reviews in Oncology/Hematology》：Antibody-Nanoparticle Conjugates for Precision Targeting of Immunosuppressive Tumor Microenvironment
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抗体偶联纳米颗粒（ACNPs）通过结合被动靶向和主动抗体识别机制，增强对肿瘤微环境（TME）中恶性细胞及关键基质成分的精准递送，可改善肿瘤浸润、血管生成和免疫抑制，但其临床转化受肿瘤异质性、制造挑战及免疫原性等多重障碍影响，需系统优化设计策略与组合疗法。
阿米尔·萨阿曼·法塔希（Amir Saamaan Fattahi）| 马赫布贝·贾法里（Mahboobeh Jafari）| 加扎尔·法拉哈瓦尔（Ghazal Farahavar）| 埃拉赫·哈吉吉（Elahe Haghighi）| 萨米拉·萨达特·阿博尔马利（Samira Sadat Abolmaali）| 阿里·穆罕默德·塔马顿（Ali Mohammad Tamaddon）
伊朗设拉子医科大学（Shiraz University of Medical Sciences）药学纳米技术系
摘要
癌症仍然是一个重大的全球健康和社会经济问题，在低收入和中等收入国家中死亡率存在显著差异。肿瘤的进展受到癌细胞内部变化以及肿瘤微环境（TME）的影响。肿瘤微环境是一个由基质细胞、免疫浸润细胞、细胞外基质和可溶性介质组成的动态系统，这些因素共同促进了免疫抑制、血管生成和对治疗的抵抗。抗体偶联纳米颗粒（ACNPs）结合了抗体介导的分子识别和纳米级药物输送系统，能够选择性靶向恶性细胞和肿瘤微环境中的关键成分。在临床前和早期临床研究中，包括单克隆抗体或与脂质体、聚合物纳米颗粒、金属核心或脂质-聚合物混合物偶联的抗体片段在内的代表性ACNP类别，显示出增强的肿瘤结合能力和依赖于环境的肿瘤内输送能力，同时能够调节抑制性肿瘤微环境元素，如M2型肿瘤相关巨噬细胞和癌症相关成纤维细胞。然而，临床转化受到诸多生物学和转化科学障碍的阻碍，如肿瘤异质性、组织渗透受限、单核吞噬细胞系统的快速清除、与免疫原性相关的安全问题以及制造和放大生产的挑战。在本文中，我们批判性地分析了ACNP的设计策略，比较了不同的抗体形式和偶联化学方法，并汇总了截至2025年发表的体外、体内和早期临床研究的机制证据。我们进一步探讨了基于ACNP的联合治疗方案，以调节肿瘤微环境，并总结了实现异质性人类肿瘤中一致治疗效果所需的转化优先事项和实际设计考虑因素。
引言
癌症对发达国家和发展中国家来说都是一个重大的社会和经济问题。它是一种多病因的疾病，是全球主要的死亡原因之一。世界卫生组织（WHO）指出，2018年有960万人死于癌症，占所有死亡人数的13%。预计到2030年，癌症死亡人数将上升到1310万。值得注意的是，低收入和中等收入国家约占全球所有癌症相关死亡人数的70%（Anderson等人，2011年；Bray等人，2018年）。
癌症逐渐被认为是一个进化过程，受到恶性细胞与其周围肿瘤微环境（TME）之间动态相互作用的影响（Gonzalez等人，2018年）。这个非癌性微环境由细胞成分（如血管、免疫细胞、基质细胞）、细胞外基质（ECM）和可溶性介质组成，它不是一个被动观察者，而是一个积极的参与者，促进了经典癌症特征的发展（Chen等人，2015年）。癌细胞的快速增殖引发了显著的肿瘤微环境重塑过程，包括缺氧，这导致了代谢变化并促进了血管生成。由此产生的血管彼此不同，功能也不正常。它们输送营养物质，同时也创造了一个削弱免疫系统的环境，使身体更难以抵抗疾病（Shelton等人，2021年）。癌细胞与非癌细胞之间的相互作用将肿瘤微环境转变为促肿瘤发生的实体，促进了肿瘤的起始、进展和转移（Grivennikov等人，2010年）。因此，越来越多的人关注调节肿瘤微环境作为一种策略，以提高现有癌症疗法的效果，而不仅仅是专注于直接消灭肿瘤细胞。
免疫抑制性的肿瘤微环境是大多数实体瘤的常见特征，这使得抗肿瘤免疫反应效果大大降低。这种抑制通过两个主要途径实现：一个是细胞途径，包括M2极化的肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、调节性T细胞（Tregs）和癌症相关成纤维细胞（CAFs），它们直接抑制效应免疫细胞并沉积致密的纤维化细胞外基质；另一个是分子途径，由TGF-β、VEGF和IL-10等可溶性因子驱动，促进血管生成并创造一个不利于细胞毒性免疫的细胞因子环境。这些途径的相互作用形成了一个强大的屏障，不仅加速了肿瘤的生长和扩散，还使肿瘤对许多治疗手段（包括新的免疫疗法）具有很强的抵抗力（Giri等人，2025年）。
抗体偶联纳米颗粒（ACNPs）代表了一种先进的治疗策略，旨在提高药物向恶性组织的精准输送。ACNPs被设计用于主动靶向肿瘤细胞和关键的基质成分，采用双重靶向策略，结合了被动积累和抗体介导的主动归巢作用在肿瘤微环境中的定位。被动积累得益于增强的渗透性和滞留效应（EPR），可能促进纳米颗粒在特定肿瘤中的 extravasation（渗出），而抗体介导的引导则提高了纳米颗粒到达时的细胞识别能力。然而，尽管EPR效应是纳米医学中的一个基本概念，但在人类实体瘤中表现出显著的异质性。例如，高度缺氧和血管生成的肿瘤（如某些肉瘤、肾细胞癌和胶质母细胞瘤）通常表现出更明显的EPR介导的纳米颗粒积累。相比之下，血管通透性差或基质密度高的肿瘤，如胰腺导管腺癌和某些前列腺癌，通常表现出减弱的EPR效应。因此，仅依靠被动 extravasation 通常不足以确保一致的或深入的肿瘤内分布。此外，抗体介导的靶向作用并不能克服肿瘤微环境中的生物学屏障，包括高间质液压力、致密的细胞外基质和异质性的血管化。这些因素共同阻碍了最佳的药物渗透和均匀分布。
虽然ACNPs主要被概念化为靶向药物载体，但它们作为主动重新编程肿瘤微环境的综合平台的潜力尚未得到充分探索。此外，现有文献往往只研究孤立的肿瘤微环境成分，限制了对ACNP功能的系统理解。本综述采用机制导向的视角，将ACNPs评估为多功能剂，旨在同时破坏免疫抑制性肿瘤微环境中的细胞、分子和结构屏障。为了确保叙述的焦点，我们的分析基于来自主要数据库（包括PubMed、Scopus、ScienceDirect、Google Scholar和临床试验注册库）的最新文献（截至2025年）。搜索策略由关键词“癌症免疫疗法”、“抗体偶联纳米颗粒”、“肿瘤微环境”、“免疫抑制”和“药物输送”指导。我们批判性地评估了ACNP策略如何克服治疗抵抗、较差的肿瘤内渗透和免疫逃逸。这种系统评估对于加速下一代个性化组合纳米疗法在不断发展的癌症免疫疗法时代的临床转化至关重要。
癌症特征中的肿瘤微环境动态
肿瘤微环境是一个动态且复杂的实体，与癌细胞共同进化，在肿瘤进展和治疗抵抗中起着关键作用。它包含多种细胞成分，如免疫细胞、癌症相关成纤维细胞（CAFs）和血管网络，所有这些成分都存在于缺氧和酸性的环境中，同时还存在非细胞成分，如细胞外基质（ECM）和大量的可溶性因子（Wang等人，2017年；Anderson和Simon，2020年）。这个生态系统通过促进经典癌症特征的发展，积极维持着癌症的生存能力。
E-靶向药物输送
ACNPs为靶向药物输送和调节免疫抑制性肿瘤微环境提供了一个灵活的平台。这种多功能性源于它们结合了被动和主动靶向机制的能力，旨在增强肿瘤相关的药物积累，同时减少脱靶的全身暴露（Jurj等人，2017年；Gu等人，2020年）。被动成分依赖于EPR效应，这一现象被认为可以促进纳米颗粒在肿瘤间质中的积累。
针对肿瘤微环境的疫苗输送
ACNPs在推进癌症疫苗方面显示出巨大潜力，通过将精确的抗体靶向与疫苗输送相结合。该平台能够将肿瘤特异性抗原和佐剂直接输送到抗原呈递细胞（APCs），从而引发强烈的、靶向的抗肿瘤反应，并建立持久的免疫记忆。这种方法使用与肿瘤生物标志物匹配的患者特异性抗体，标志着个性化癌症免疫疗法的重大进展（图2）。
针对肿瘤微环境的基因治疗
抗体靶向基因输送代表了癌症治疗的一个有前景的前沿，结合了抗体靶向的精确性和基因治疗的变革潜力。这种方法能够通过输送治疗基因来特异性调节肿瘤微环境中的癌细胞和基质细胞，从而破坏肿瘤生长并重新编程免疫反应。ACNPs的治疗潜力已在多种肿瘤微环境目标中得到验证（表5）。
针对肿瘤微环境的联合疗法
基于第3节中描述的靶向输送原理，本节特别关注基于ACNP的联合疗法，整合了多种治疗模式。联合疗法是癌症治疗中的关键方法，利用具有不同作用机制的多种治疗剂来克服药物抵抗并提高治疗效果（Ascierto和Marincola，2011年；Yardley，2013年）。与单一疗法相比，这种策略提供了协同效应
ACNPs与替代靶向策略的比较视角
针对癌症治疗的ACNPs研究得益于它们将高分子特异性与纳米载体的大载荷容量相结合的能力。通过用单克隆抗体或其片段修饰纳米颗粒，ACNPs可以选择性结合肿瘤和基质细胞上过表达的受体，从而提高细胞摄取和治疗指数，相比非靶向系统更具优势（Kumari等人，2023年）。尽管有这些优势，ACNPs仍面临一些固有的
基于ACNPs的疗法的转化障碍
尽管在临床前研究中取得了显著成功，但很少有ACNP平台进入晚期临床开发阶段，这揭示了实验模型与人类疾病之间的显著转化差距。除了已知的挑战，如纳米颗粒不稳定性和RES清除外，新的证据指出还存在多个常被低估的生物学和转化科学障碍。
一个主要限制是临床前模型与人类肿瘤之间的靶标生物学不匹配。出现在
临床转化、监管考虑和挑战
尽管在临床前开发方面取得了实质性进展，但将ACNP平台转化为可行的临床疗法仍受到生物学、制造和监管复杂性的限制。一个核心挑战是ACNPs被归类为组合产品，需要综合考虑生物靶向部分（抗体）和纳米载体系统。这种双重性质使得定义关键的质量属性变得复杂
结论和未来展望
肿瘤微环境是癌症进展、治疗抵抗和治疗反应的关键决定因素，使其成为一个有吸引力但本质上复杂的干预目标。尽管几种针对肿瘤微环境的策略，包括免疫检查点抑制剂和细胞因子靶向生物制剂，在选定的患者群体中显示出临床益处，但其效果仍然高度可变，并且经常伴随免疫相关毒性。这些限制突显了
利益声明
作者声明本研究是在没有任何可能被视为潜在利益冲突的商业或财务关系的情况下进行的。
致谢
本工作得到了设拉子医科大学（Shiraz University of Medical Sciences）纳米技术药物输送中心的支持。
阿米尔·萨阿曼·法塔希 是设拉子医科大学药学纳米技术专业的博士候选人。他的主要研究方向是使用纳米技术将毒素靶向输送到HER2阳性肿瘤。他拥有毒理学硕士学位，并在细胞和分子生物学方面有扎实的基础。
