α-蒽-ω-叠氮基聚(2-噁唑啉)的后功能化：无金属Huisgen反应与Diels-Alder环加成反应的化学选择性对比

《European Polymer Journal》：Post-functionalization of α-anthracene- ω-azido poly(2-oxazoline)s: Chemoselectivity of metal-free Huisgen reaction versus Diels-Alder cycloaddition

摘要聚(2-恶唑啉)通过金属-free Huisgen cycloaddition和Diels-Alder反应实现选择性后修饰，验证了热催化AAC的效率和DA反应的协同性，为生物医学材料构建提供新策略。

　　

Oksana Krupka|Véronique Montembault|Laurent Fontaine|Piétrick Hudhomme

昂热大学、Inserm、CNRS、MINT、SFR ICAT，法国昂热F-49000

摘要

通过活性聚合合成的聚合物进行后功能化是一种能够精确控制纳米材料结构的强大方法。在这种背景下，通过活性阳离子开环聚合得到的聚(2-氧唑啉)（POx）需要高度选择性和高效的化学策略来修饰其末端基团。本文研究了一种同时含有α-蒽基团和ω-叠氮基团的双功能POx，实现了选择性的后修饰。我们通过两种无金属的策略探讨了这种双功能聚合物的反应性，这两种策略分别利用了热激活的叠氮-炔烃Huisgen环加成反应和Diels-Alder环加成反应。在热条件下，叠氮-炔烃环加成反应具有优异的化学选择性，仅在ω-叠氮基团处发生反应，且该基团存在于丙炔酸酯或乙炔二羧酸酯衍生物中。随后，原始引发剂中的蒽基团与马来酰亚胺功能化的苝二亚胺二烯ophile发生[4+2]环加成反应。这种顺序策略突显了热Huisgen反应作为铜催化（CuAAC）和应变促进（SPAAC）叠氮-炔烃环加成反应的替代方法的效率，同时保留了引发剂衍生基团的反应性。这些发现为在温和、无金属的条件下构建复杂的聚合物结构提供了新的机会，这对材料科学和纳米医学领域尤为重要。

引言

聚氧唑啉（POx）因其独特的性能组合（包括高水溶性、热稳定性、生物相容性和化学多样性）而成为创新的生物材料[1]、[2]。其可调的结构和功能使其成为广泛生物医学应用的理想候选材料，尤其是在药物、蛋白质和核酸的递送方面[3]、[4]。这些智能材料现在越来越被视为聚乙二醇（PEG）[5]的有吸引力的替代品，而PEG长期以来一直是生物相容性聚合物的黄金标准。然而，人们对PEG相关缺点的认识日益增加，例如诱导抗PEG抗体的产生[6]、[7]，这进一步增强了人们对基于POx系统的兴趣。尽管POx具有诸多优势，但由于其聚合物主链上存在多个潜在的反应位点，对其进行后功能化仍然具有挑战性[8]。不过，通过活性阳离子开环聚合（CROP）合成POx可以精确控制链长和结构，并通过合适的亲电或亲核试剂引入明确的引发剂和终止基团[9]、[10]。在这种情况下，点击化学为传统聚合后修饰带来的限制提供了有吸引力的解决方案，因为传统方法可能会损害聚合物的完整性或产生不必要的副反应[11]、[12]。由于其高效率、选择性和最小的副产物生成，点击化学深刻影响了材料科学、制药和生物医学领域功能材料的设计[13]、[14]。

Huisgen叠氮-炔烃[3+2]环加成（AAC）反应通常需要约100°C的温度，并且当使用不对称炔烃时会产生1,4-和1,5-区域异构体的混合物（图1A）[15]、[16]、[17]。因此，未经催化的Huisgen反应不完全符合K.B. Sharpless定义的点击化学标准，因为其热活化能较高且区域选择性有限。铜(I)催化的变体（CuAAC）的出现是一个重大突破，使得该反应在温和条件下以优异的效率和区域选择性进行（图1B）[18]、[19]、[20]、[21]。此外，由于其效率比未催化的反应高出大约两个数量级[22]、[23]、[24]，CuAAC迅速成为聚合物合成和后功能化中最广泛使用的方法之一[14]、[25]。然而，关于铜毒性和去除残留金属的难度限制了其在生物医学应用中的使用[26]、[27]。这些限制促使人们对无金属模块化连接反应产生了更大的兴趣[28]。其中，应变促进的叠氮-炔烃环加成（SPAAC）作为一种突出的替代方法脱颖而出，它依赖于应变环辛炔衍生物的增强反应性，是生物正交化学的关键工具[29]、[30]、[31]、[32]。

同时，共轭二烯与二烯ophile之间的[4+2] Diels-Alder（DA）环加成反应是分子和聚合物化学中最广泛使用的反应之一[33]。特别是蒽-马来酰亚胺组合因其高效率和正交性而被广泛应用，使得能够设计出结构明确的大分子[34]。将叠氮-炔烃环加成与DA反应结合，无论是通过一步法还是顺序法，都允许通过所谓的双重连接策略构建复杂的聚合物结构[35]、[36]。迄今为止，大多数报道的系统都依赖于CuAAC/DA组合，这种方法已被证明对于聚合物-聚合物共轭和后修饰非常有效，包括接枝和杂化共聚物的合成[34]、[37]。

在POx化学领域，大多数功能化策略都集中在直接引入引发剂和末端基团上。虽然近年来通过点击化学取得了显著进展[38]，但人们仍然热衷于开发新的高效POx材料后功能化策略。一个特别出色的例子是对同时含有α-蒽引发剂、ω-叠氮末端基团和悬挂烯烃侧链的POx进行三重后功能化。这是通过[4+2] DA环加成、SPAAC和硫醇-烯反应分别实现的，从而获得了分子量控制良好的多功能POx[39]。受此工作的启发，我们研究了无金属Huisgen叠氮-炔烃环加成（AAC）作为CuAAC和SPAAC替代方法用于α-蒽-ω-叠氮聚(2-乙基-2-氧唑啉)的后功能化。从基础角度来看，这项研究探讨了1,3-偶极Huisgen反应与DA环加成在双反应性大分子支架上的化学选择性。特别是，我们研究了如乙炔二羧酸酯或丙炔酸酯等活化炔烃的反应性，它们既可以作为偶极体也可以作为二烯ophile。我们的目标是确定实验条件，以实现ω-叠氮位点的化学选择性Huisgen反应，随后使用马来酰亚胺衍生物在α-蒽部分进行DA环加成（图2）。该策略旨在将电活性和光活性的苝二亚胺（PDI）单元引入POx大分子中。PDI衍生物因其出色的光物理性质而受到越来越多的关注，尤其是在生物材料应用中的研究[40]、[41]、[42]。然而，据我们所知，它们与POx的共价连接尚未有相关报道。

结果与讨论

为了合理研究无金属叠氮-炔烃环加成（AAC）与Diels-Alder（DA）反应在双反应性支架上的化学选择性，我们采用了逐步的方法。在将这些连接策略应用于α-蒽-ω-叠氮聚(2-乙基-2-氧唑啉)之前，设计了简化的分子模型来评估活化炔烃在无金属条件下的内在反应性。

材料

所用化学品购自Alfa Aesar（1-十八醇：硬脂醇、三溴化磷）、Sigma Aldrich（N-(2-溴乙基)邻苯二甲酰胺、甲基对甲苯磺酸、2-乙基-2-氧唑啉；植物硬脂酸用于合成）、硼氢化钠、对叔丁基苯酚、N-甲基吡咯烷酮、碳酸钾）、CombiBlocks（9-蒽醛）、Avocado（叠氮化钠；纯度99%）、Lancaster（丙炔酸）、Acros Organics（乙炔二羧酸、四丁基溴化铵、碘化钠）

结论

总结来说，我们展示了一种使用无金属Huisgen [3+2] 和 Diels-Alder [4+2] 环加成对α-蒽-ω-叠氮聚(2-乙基-2-氧唑啉)进行高度选择性和顺序性后功能化的方法。Huisgen反应在温和的热条件下定量且选择性地发生在叠氮基团处，同时保持蒽引发剂的完整性，使其可用于后续的Diels-Alder环加成反应。这种方法有效地引入了

相关内容

实验程序、新化合物和聚合物的表征数据（1H NMR、13C NMR、HRMS、IR光谱）、X射线晶体学数据以及聚合物的尺寸排阻色谱数据均包含在支持信息文件中。该文件可免费获取（PDF格式）。

作者贡献

本手稿由所有作者共同撰写。所有作者均同意最终版本的稿件。

资金来源

O. Krupka感谢法国国家研究机构（ANR）对项目ANR-22-CPJ1-0026–01的支持。

CRediT作者贡献声明

Oksana Krupka：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、项目管理、资金获取、数据分析、概念化。Véronique Montembault：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、方法学研究、资金获取、数据分析。Laurent Fontaine：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、研究、资金获取、数据分析。Piétrick Hudhomme：撰写 – 审稿

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。

致谢

作者感谢昂热大学和SFR MATRIX提供CARMA平台的使用权，感谢Ingrid Freuze博士进行质谱测量，Magali Allain博士进行X射线分析，以及Benjamin Siegler进行NMR实验。同时感谢Alexandre Bénard和Kexin Zhang（勒芒大学IMMM）进行尺寸排阻色谱分析。