《Annals of Diagnostic Pathology》：Histology of amiodarone-induced liver injury revisited: A retrospective morphologic analysis
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本研究回顾性分析48例使用阿米碘酮患者的肝活检样本，发现87%存在阿米碘酮诱导性肝损伤（AILI）病理特征，以门周分布的气球样肝细胞和Mallory-Denk小体为主，且胆汁淤积患者死亡率显著升高，为AILI诊断和预后评估提供依据。
贝娜·U·阿桑（Beena U. Ahsan）| 玛丽亚·韦斯特霍夫（Maria Westerhoff）| 林赛·亚桑（Lindsey Yassan）| 肖蓉（Rong Xia）| 约翰·哈特（John Hart）
美国密歇根州亨利福特医院病理学系及密歇根州立大学人类医学学院
摘要
胺碘酮引起的肝损伤（Amiodarone-induced Liver Injury, AILI）是胺碘酮治疗的一个已知风险，其表现形式从无症状的氨基转移酶升高到严重的或致命的肝炎和肝硬化不等。由于对其组织病理学特征了解有限，我们对来自两个中心的胺碘酮患者的肝活检样本进行了回顾性横断面重新分析。在48个肝活检样本中，42个（87%）显示出AILI的组织学证据。所有患者均表现为轻度或极度的大泡性脂肪变性。36例（86%）观察到肝细胞膨胀，其中25例（69%）表现为门脉周围分布，8例（22%）表现为中央小叶分布，3例（8%）表现为全小叶分布。36个样本中发现了Mallory-Denk小体——18个（50%）数量较多，18个（50%）多个出现。10例患者出现胆汁淤积，其中7例（70%）死亡；而32例无胆汁淤积的患者中有10例（31%）死亡。这表明AILI合并胆汁淤积患者的死亡风险显著增加（p = 0.03）。
虽然AILI与更常见的代谢功能障碍相关性脂肪性肝病有共同特征，但我们的发现表明，尽管脂肪变性程度较轻，肝细胞膨胀和Mallory-Denk小体的门脉周围分布是AILI的典型特征。此外，活检样本中的胆汁淤积可能提示胺碘酮患者的预后较差。
引言
胺碘酮是一种广泛用于治疗室性及室上性心律失常的抗心律失常药物；然而，该药物与多种不良反应相关[1],[2]，涉及肝脏、肺、甲状腺、心脏、皮肤、胃肠道和眼睛等多个器官。胺碘酮具有高度亲脂性，可在脂肪组织中积累，导致半衰期长达100至120天，并在全身广泛分布；因此，即使在停药后，胺碘酮仍可长时间发挥作用。服用胺碘酮的患者可能会经历从轻微无需干预的并发症到需要停药和支持治疗的严重危及生命的并发症。因此，应定期监测服用胺碘酮的患者，以便及时发现不良反应[3],[4]。
胺碘酮引起的肝损伤（AILI）的表现范围从无症状的氨基转移酶升高到严重的甚至致命的肝炎和肝硬化。虽然据报道15%至25%的胺碘酮患者会出现无症状的氨基转移酶升高，但临床上明显的肝损伤发生率较低，大多数患者无需因肝部副作用而停药[5]。然而，最近的一项荟萃分析显示，与安慰剂相比，胺碘酮导致肝毒性的相对风险超过两倍[6]，建议在基线时以及之后每6个月定期进行肝功能检测以监测毒性发展[7]。
通常不通过肝活检来诊断AILI。相反，当肝酶水平超过基线值两倍时，会根据临床判断停药[7]。在对AILI患者进行肝活检分析的病例中，报告了不同的组织学特征。在大多数情况下，AILI相关的组织学特征类似于酒精相关性脂肪性肝炎（有时称为“假性酒精性肝炎”），表现为脂肪变性、肝细胞膨胀变性伴Mallory-Denk小体、轻度小叶炎症以及中央小叶窦状和门脉纤维化。还有其他组织学特征，如胆汁淤积性肝炎、急性肝炎、肉芽肿性炎症和肝硬化，也与胺碘酮的使用有关。值得注意的是，研究还强调了层状溶酶体包涵体的重要性，这是诊断AILI的独特结构和超微结构特征。电子显微镜用于高分辨率组织分析并不常规进行；因此，AILI的诊断主要依赖于形态学和临床特征的结合。
由于我们对胺碘酮在AILI背景下对肝组织的具体影响了解有限，我们对因肝病接受肝活检的胺碘酮患者样本进行了回顾性横断面研究。我们的目的是确定肝细胞膨胀是否发生在肝脏的特定区域，并描述胺碘酮患者肝活检标本的主要组织学特征。我们还提出了一种用于诊断AILI的形态学标准，以帮助临床医生做出适当的诊断，并提供个性化的治疗策略，避免进一步的药物相关并发症，改善胺碘酮患者的预后。
材料与方法
这是一项回顾性横断面重新分析研究，研究对象为在两个主要三级医疗中心（密歇根大学（安阿伯）和芝加哥大学（伊利诺伊州芝加哥）接受治疗的胺碘酮患者的活检样本。该研究得到了这两家机构的机构审查委员会的批准。
所有在1994年1月至12月期间在任一机构接受胺碘酮治疗并接受肝活检的连续患者均被纳入研究。
结果
共有48名正在服用胺碘酮并在研究期间接受肝活检的患者被纳入研究。中位年龄为65岁（范围20–83岁）。其中39名（81%）为男性，9名（19%）为女性，男女比例为4.3:1。平均BMI为30 kg/m2（标准差±4.8）。36名（80%）患者患有充血性心力衰竭/冠状动脉疾病，36名（84%）患有高血压，25名（59%）患有糖尿病。一些患者同时服用其他药物，包括2名服用地尔硫卓（diltiazem）等。
讨论
在这项针对48例服用胺碘酮患者的肝活检样本的横断面研究中，我们观察到超过85%的患者表现出AILI的组织学证据，通常仅伴有轻微的脂肪变性。一半的患者表现出3至4级纤维化，超过70%的活检样本中发现了肝细胞膨胀和Mallory-Denk小体。我们的研究提供了最常见的组织学特征的总体概况。
结论
尽管胺碘酮引起的脂肪性肝炎和肝毒性在肝活检分析中有一些共同的组织学特征，但我们的研究表明，肝细胞膨胀和Mallory-Denk小体的门脉周围分布是AILI的主要特征，而脂肪性肝炎中通常表现为中央小叶分布。有趣的是，我们并未观察到文献中报道的中度或重度脂肪变性作为胺碘酮患者的普遍特征。
作者贡献声明
贝娜·U·阿桑（Beena U. Ahsan）：撰写原始草稿、方法学设计、数据分析。玛丽亚·韦斯特霍夫（Maria Westerhoff）：撰写与编辑、数据管理、概念构思。林赛·亚桑（Lindsey Yassan）：数据管理。肖蓉（Rong Xia）：数据分析。约翰·哈特（John Hart）：撰写与编辑、数据管理、概念构思。
