《Cancer Treatment and Research Communications》：Cancer Treatment-Related Risk Factors for Stroke Among Patients with Lung Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis
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本综述系统梳理了肺癌患者因治疗（手术、放疗、化疗、靶向及联合疗法）导致卒中风险的证据。核心发现包括：肺叶切除（尤其是左肺上叶LUL）及酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）治疗显著增加卒中风险；联合治疗风险高于单一疗法；术后卒中（PS）风险在术后30天内最高。这为临床识别高风险患者、制定个性化卒中预防策略及未来构建肺癌特异性卒中风险预测工具提供了重要依据。
前言
肺癌是最常见的癌症之一，也是导致癌症死亡的主要原因。随着治疗手段的进步，肺癌幸存者数量不断增加，但随之而来的治疗相关并发症也日益受到关注。心血管疾病（CVD）是肺癌幸存者发病和死亡的重要原因，其中卒中是CVD死亡的主要组成部分。肺癌患者发生卒中的风险显著高于非癌症人群，甚至超过乳腺癌、前列腺癌和结直肠癌幸存者。除了传统的脑血管风险因素（如年龄、性别）外，肺癌及其治疗（如手术、放疗、化疗）也可能通过多种机制增加卒中风险。理解肺癌治疗与卒中风险之间的关联，对于优化患者管理和改善预后至关重要。
方法
本研究遵循系统回顾与荟萃分析报告规范（PRISMA）指南，旨在系统性评估肺癌各种治疗方式与卒中风险之间的关联。研究团队系统地检索了Ovid MEDLINE、Embase和Web of Science数据库自建库至2025年3月5日的相关文献，并通过人工检索补充。纳入标准为所有报告肺癌患者接受任何癌症治疗后卒中发生率风险的研究。文献筛选、数据提取和质量评估均由两名研究人员独立完成。由于有五项队列研究评估了左肺上叶切除（LUL）与其他肺叶切除部位相比的术后卒中（PS）风险，研究对这五项研究的数据进行了荟萃分析，以合并风险比（RR）。研究使用RStudio软件进行数据汇总，并根据异质性检验结果选择固定效应或随机效应模型。
结果
研究筛选与特征
初始检索共获得2020条记录，经过去重和筛选，最终纳入了20项观察性研究进行分析。所有研究均为观察性设计，包括回顾性队列、前瞻性队列、病例对照和横断面研究，样本量从96到48，258不等。所评估的治疗方式包括手术（10项）、放疗（1项）、化疗（1项）、靶向治疗（3项）、免疫治疗（1项）和联合治疗（4项）。
研究质量评估
在纳入的研究中，40%被评为质量良好，30%为中等，30%为较差。质量较差的研究主要受限于样本量小、卒中事件案例少或未控制混杂因素。
手术相关卒中风险
研究显示，肺切除术或肺叶切除术后，卒中风险在术后0-30天内最为显著。与楔形切除相比，肺段切除和楔形切除术后卒中风险更高。尤为重要的是，肺叶切除的部位与卒中风险相关。多项研究表明，左肺上叶切除（LUL）比其他肺叶切除（如左下叶、右各叶）导致术后卒中（PS）的风险更高。一项病例对照研究发现，LUL相对于左下叶（LLL）、右上叶（RUL）、右中叶（RML）和右下叶（RLL）的调整后优势比（aOR）均显著升高。一项针对37，352名患者的大型研究也证实，与右下叶（RLL）相比，LUL的卒中风险显著增加。
为了综合评估LUL的风险，研究者对5项研究进行了荟萃分析。随机效应模型结果显示，与其他肺叶切除部位相比，LUL与术后卒中风险的合并风险比（RRrandom）为3.64（95% CI=1.01-13.15）。这表明LUL患者的卒中风险约为其他肺叶切除患者的3.64倍。不过，在剔除质量较差的研究后进行敏感性分析，随机效应模型的结果不再具有统计学显著性，提示该关联的稳健性需要更高质量的研究进一步验证。关于手术方式，研究未发现开胸手术与电视辅助胸腔镜手术（VATS）在卒中风险上有显著差异。
放疗相关卒中风险
仅有一项研究探讨了放疗与卒中风险的关系。该研究比较了接受立体定向体部放疗（SBRT）与三维适形放疗加调强放疗（3DCRT+IMRT）的早期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。结果显示，在左肺与右肺肿瘤患者之间，两种放疗方式均未导致卒中风险出现统计学上的显著差异。
化疗相关卒中风险
一项研究发现，在左肺上叶切除手术中接受术中高温化疗的患者，其术后卒中风险显著高于未接受者（OR=30.40）。然而，另一项研究在更广泛的肺癌患者群体中未发现单纯化疗与卒中风险增加存在显著关联。
靶向治疗相关卒中风险
证据表明，酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）与卒中风险升高有关。一项大型回顾性队列研究发现，使用TKIs的患者发生卒中的风险比未使用者高出34%（aHR=1.34）。另一项研究进一步指出，一线使用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的患者，其卒中风险是一线使用铂类化疗患者的两倍多（aHR=2.04）。不过，一项关于双特异性抗体阿米万他单抗（amivantamab）的研究未发现其与卒中风险有显著关联。
免疫治疗相关卒中风险
目前仅有一项研究评估了免疫检查点抑制剂（ICI）与卒中的关系。该研究在6个月的随访期内，未发现接受ICI治疗的患者与接受非ICI治疗的患者在非致死性卒中发生率上有显著差异。
联合治疗相关卒中风险
研究显示，与单纯手术相比，手术联合放疗（PORT）会显著增加卒中风险（aHR=4.19）。此外，手术联合化疗、以及手术联合化疗和放疗的三联疗法，均比单纯手术显著增加卒中风险，且三联疗法的风险最高（aHR=2.12）。然而，也有研究发现，对于已经接受手术和辅助化疗的患者，加用术后放疗（PORT）并未进一步增加其卒中风险。在新辅助治疗方面，一项研究未发现新辅助靶向治疗、化疗或放化疗与单纯手术在卒中发生率上存在显著差异。
敏感性分析与讨论
当仅纳入质量“良好”或“中等”的研究进行敏感性证据综合时，上述主要发现（如LUL风险、靶向治疗风险、联合治疗风险）依然成立，这增强了研究结论的可靠性。讨论部分深入剖析了可能的生物学机制。例如，LUL导致更高卒中风险可能与左肺上静脉残端更长、易形成血栓有关。TKIs可能导致内皮细胞功能损伤和血栓形成事件。联合疗法风险叠加，可能与更高的辐射剂量、心脏毒性化疗药物的使用以及治疗对血管系统的综合影响有关。
尽管本研究首次全面综合了肺癌各种治疗与卒中风险的证据，但也存在局限。所有纳入研究均为观察性，无法确证因果关系。不同研究在设计、人群、随访时间、卒中定义等方面存在异质性。部分治疗方式（如免疫治疗、单纯化疗）的研究数量极少，限制了结论的普适性。部分研究因样本量或卒中事件数少而被评为质量较差。因此，对这些风险因素的解读仍需谨慎。
结论
本系统回顾与荟萃分析表明，肺癌患者的卒中风险与特定治疗方式相关。肺叶切除术后30天内风险最高，且左肺上叶切除（LUL）风险尤为突出。靶向治疗（尤其是TKIs）以及手术与放疗和/或化疗的联合疗法均会显著增加卒中风险。目前关于免疫治疗与卒中风险关联的证据尚不充分。这些发现强调了在肺癌患者的临床管理中，尤其是在制定治疗方案和术后监护时，需充分考虑治疗相关的卒中风险，并为未来开发针对肺癌患者的特异性卒中风险评估工具提供了关键信息。鉴于现有证据大多来源于观察性研究，未来需要更多高质量、大样本的前瞻性研究来验证这些关联并阐明其背后的机制。
