《Chemical Engineering and Processing - Process Intensification》：Multistep continuous flow synthesis of 4-amino-1-naphthol hydrochloride in a microreactor system
编辑推荐：
连续流微反应系统用于高效合成4-氨基-1-萘酚盐酸盐，优化条件得固产率82.6%、时空产率16.9 g·L?1·h?1，动力学研究与DFT验证揭示次产物形成机制，提出竞争反应路径，并证实Na2S2O4在NaOH水溶液中的稳定性，为工业连续生产奠定基础。
Jinhua Shi|Zhiwei Zhang|Bingxin Zhu|Taotao Fu|Zheng Wang|Guobing Li|Qingzhao Liu|Yancong Yin|Kaihao Li|Zhiqiang Qin|Fumin Wang|Xubin Zhang
天津大学化学工程与技术学院，中国天津300072
摘要
4-氨基-1-萘酚盐酸盐作为一种潜在的药物中间体，引起了广泛关注。传统的批量合成方法面临诸如反应条件苛刻、时空产率低以及安全问题等挑战。本研究提出了一种高效的连续流微反应系统，以实现4-氨基-1-萘酚盐酸盐的高效生产。通过优化反应条件，总停留时间控制在20分钟内，获得了82.6%的固态产率和16.9克/升·小时的时空产率。对苯胺重氮化反应进行了动力学研究，并通过详细的实验分析和密度泛函理论（DFT）验证，解释了重氮化和偶联反应过程中的异常现象。同时，对Na?S?O?在NaOH水溶液中的稳定性进行了分析，为其在工业连续生产中的应用提供了依据。通过适当的设计和优化，该微反应系统可进一步应用于其他含有氨基官能团的分子的连续合成。
引言
以4-氨基-1-萘酚为骨架的化合物在抑制细胞内信号通路[1]、破坏癌细胞[2]、抑制肿瘤细胞增殖[3]以及抗血管生成[4]方面表现出显著活性。图1(a)展示了多种含有4-氨基-1-萘酚结构的潜在药物分子[[5], [6], [7], [8]]。高效制备4-氨基-1-萘酚盐酸盐对于相关药物的研发和生产至关重要。
近年来，已有多种方法用于合成4-氨基-1-萘酚盐酸盐。其中两种常见的合成路线分别如图1(b)和(c)所示[9,10]。然而，相关化合物的制备目前主要采用批量反应方式。连续流技术作为一种新兴技术，相较于传统批量方法具有诸多优势：显著提高了反应参数控制的精度[11]，增强了热传递[12]和质量传递[13]效率，缩短了反应时间[14]，并能够安全处理高反应性中间体[15,16]，从而使生产过程更加环保和可持续[17]。
在路线1中，叔丁基过氧化氢（TBHP）与钯催化剂、氢气和后续步骤中的盐酸接触时可能发生不相容反应，存在潜在的安全隐患。此外，DMSO的使用增加了产物4-氨基-1-萘酚盐酸盐分离和纯化的难度。前两步中使用的溶剂体系也存在显著差异，阻碍了完全连续化工艺的建立。通过结合4-氨基-1-萘酚盐酸盐的合成路线（路线2），发现尽管重氮盐具有高反应性且容易分解或爆炸，但非常适合在连续流反应器中进行制备和后续处理[18,19]。连续流技术能够更精确地控制反应条件，这对于偶联反应非常有利[20]。在微通道中可以方便地实现偶氮化合物还原所需的厌氧环境[21]。Baxendale等人[22]展示了流动化学在处理高反应性重氮盐方面的显著优势，实现了安全、可控且可扩展的连续合成途径，从而推动了这一经典反应在现代合成中的复兴。Wang等人[23]在连续流系统中优化了一系列偶联反应条件，成功合成了六种不同的偶氮染料，产率超过90%，证明了在连续流系统中进行偶联反应的优势。Miyamura等人[24]在封闭的连续流条件下成功制备并衍生了对空气敏感的羟基醌（如蒽羟基醌和萘羟基醌），证明了在微通道中进行厌氧反应的固有优势。路线2采用了一种经典的有机分子氨基化方法，该方法此前主要在批量反应器中进行研究。
本研究旨在将传统方法改进为连续流系统，以实现4-氨基-1-萘酚盐酸盐的高效合成。以往关于重氮化和后续偶联步骤的研究主要集中在优化反应条件上，而对相关副反应的系统分析仍然有限[23]。本研究结合实验验证和密度泛函理论（DFT）计算，探讨了副产物2-硝基-1-萘酚的形成机制，并提出了一种替代反应路径。这一分析有助于分析优化过程中导致目标产率低下的因素，为抑制该副产物的形成提供了理论指导和实际建议。重氮化作为有机化学中的重要反应类型[25]，其反应动力学一直是研究热点[26,27]。重氮化后的后续转化通常包括桑德迈尔反应（Sandmeyer reaction）、偶联反应或还原反应[28]。因此，精确控制这一关键步骤对于指导多步骤连续流合成具有重要意义。尽管如此，苯胺在乙醇-水混合溶剂体系中的重氮化动力学行为尚未得到全面定量研究。因此，本研究专门针对这一体系，提供了可靠的动力学参数，并为工艺优化奠定了基础。本研究不仅旨在开发出完全连续的4-氨基-1-萘酚盐酸盐合成路线，还深入分析了关键反应步骤。预期这些发现将为未来类似工艺的开发提供实用的技术框架。
实验装置
图2展示了4-(苯基偶氮)-1-萘酚两步合成和4-氨基-1-萘酚盐酸盐四步合成的实验装置流程图。溶液A和溶液B分别通过注射泵引入第一个微混合器中进行重氮化反应；生成的重氮盐溶液与溶液C在第二个微混合器中混合，溶液C由高压恒流泵输送。
在连续流微反应器系统中合成4-(苯基偶氮)-1-萘酚：重氮化和偶联反应的优化
重氮化和偶联反应的条件显著影响4-(苯基偶氮)-1-萘酚的产率。在批量实验中，当使用水作为溶剂时，会析出大量4-(苯基偶氮)-1-萘酚，严重阻碍了其在连续流系统中的反应进行。有机溶剂有助于溶解产物4-(苯基偶氮)-1-萘酚。考虑到副产物盐沉淀的可能性，本研究采用了混合溶剂体系
结论
总之，本研究通过微反应器系统中的四步反应（包括重氮化、偶联、还原和酸化）成功合成了4-氨基-1-萘酚盐酸盐。连续流合成的最佳条件如下：重氮化停留时间为184秒，偶联组分进料温度为20°C，偶联溶液中氢氧化钠与1-萘酚的摩尔比为0.4:1，
CRediT作者贡献声明
Jinhua Shi：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、软件使用、资源获取、方法论设计、实验调查、数据分析、概念构建。Zhiwei Zhang：监督工作、软件使用、方法论设计、数据分析、概念构建。Bingxin Zhu：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、结果验证、监督工作、方法论设计、数据分析、概念构建。Taotao Fu：撰写 – 审稿与编辑、监督工作、数据管理。Zheng Wang：撰写 –
