《Current Radiopharmaceuticals》：m6A RNA methylation: A key regulator in renal cell carcinoma development and tumor radioresistance
编辑推荐：
本文系统综述了RNA表观遗传修饰N6-甲基腺苷（m6A）在肾细胞癌（RCC）发生发展及肿瘤放射抵抗中的核心作用，探讨了靶向m6A调控通路关键组分（如METTL3、FTO、YTHDF家族）作为克服RCC治疗难题、提升肿瘤放射敏感性的新策略。
m6A RNA甲基化作为一种动态可逆的表观转录组修饰，深刻影响着肾细胞癌（Renal Cell Carcinoma, RCC）这一泌尿系统高发恶性肿瘤的恶性演进。RCC的一个核心治疗挑战在于其固有的放射抵抗性，而m6A调控网络在其中扮演了关键角色。
m6A甲基化在RCC发病与进展中的作用
m6A修饰由甲基转移酶（Writers，如METTL3、METTL14、WTAP）、去甲基化酶（Erasers，如FTO、ALKBH5）和结合蛋白（Readers，如YTHDF2、IGF2BPs）共同动态调控。它们在RCC中表达异常，通过调控肿瘤相关基因的表达，驱动RCC的起始与进展。
- •
甲基转移酶（Writers）的双重角色：核心甲基转移酶METTL3在RCC中高表达，是一个独立的预后因素。它通过稳定HHLA2、ABCD1等靶基因mRNA，驱动肿瘤增殖、转移并提供脂肪酸β-氧化代谢支持。作为辅助因子的WTAP通过稳定CDK1、S1PR3的mRNA，促进细胞周期进程和PI3K/AKT通路激活。相反，METTL14在RCC中表达下调，通过招募YTHDF2降解致癌基因MYC的mRNA，并抑制缺氧诱导因子HIF-1α的稳定性，从而发挥肿瘤抑制作用。
- •
去甲基化酶（Erasers）的代谢与免疫调控功能：去甲基化酶FTO在VHL（Von Hippel-Lindau）缺陷型肾透明细胞癌（ccRCC）中特异性高表达。它通过去除SLC1A5 mRNA的m6A修饰来增强其稳定性与翻译效率，驱动谷氨酰胺代谢重编程，为肿瘤细胞提供生物合成前体并维持氧化还原稳态，从而促进ccRCC的生存和耐药表型。ALKBH1和ALKBH5在RCC组织中亦高表达，并通过稳定G蛋白偶联受体137（GPR137）和极光激酶B（AURKB）等原癌基因mRNA来促进肿瘤增殖。
- •
阅读蛋白（Readers）的预后与治疗价值：不同的m6A阅读蛋白在RCC中功能各异。例如，YTHDC1在ccRCC中下调，其过表达可通过下调膜联蛋白A1（ANXA1）和抑制MAPK信号通路来抑制细胞增殖。而IGF2BPs的高表达与患者不良预后相关，它通过稳定S1PR3 mRNA并激活PI3K/AKT通路来驱动转移。
RCC的放射抵抗机制
RCC的放射抵抗机制复杂多维，主要涉及缺氧信号传导和DNA损伤修复能力增强。
- •
缺氧信号传导的表观遗传激活与m6A调控潜力：超过80%的散发性ccRCC存在VHL肿瘤抑制基因的功能丧失或突变，导致缺氧诱导因子（HIF-1α/HIF-2α）异常累积。这触发了肿瘤细胞的代谢重编程，并显著增强了其对缺氧和辐射损伤的耐受性。重要的是，m6A甲基化直接参与调控HIF通路。例如，在RCC中常下调的METTL14通过招募阅读蛋白YTHDF2抑制HIF-1α mRNA的稳定性。因此，METTL14功能丧失可能导致HIF-1α mRNA稳定性增加和蛋白累积加剧。此外，在VHL缺陷型ccRCC中特异性高表达的FTO通过驱动谷氨酰胺代谢重编程，为肿瘤细胞在包括辐射在内的应激条件下提供能量和生物合成前体。
- •
增强的DNA损伤修复能力与m6A调控潜力：肾癌细胞拥有高效的DNA双链断裂（Double-Strand Breaks, DSBs）修复能力，非同源末端连接（Non-Homologous End Joining, NHEJ）和同源重组修复（Homologous Recombination, HR）是关键途径。m6A甲基化在调控DNA损伤修复（DNA Damage Repair, DDR）相关基因的表达和功能中扮演着日益被认可的角色。例如，在宫颈癌中，YTHDF3通过加速RAD51D mRNA的翻译效率来调控HR修复过程。虽然m6A参与DDR调控在其他癌症中已有证据，但在RCC模型中仍缺乏直接实验验证，这是未来研究的重要方向。
- •
m6A调控网络：RCC放射抵抗的潜在核心枢纽：综上所述，m6A修饰网络很可能是连接并协同放大经典放射抵抗机制（如VHL缺失导致的HIF累积及其介导的缺氧适应、血管生成，以及高效的DNA损伤修复能力）的核心表观转录组调控层。尽管直接证据仍在积累，但上述强烈的机制关联性强烈暗示了其不可或缺的作用。
m6A甲基化在多种癌症放射抵抗中的作用
m6A调控在放射抵抗中的特性具有普遍性，在其他恶性肿瘤中的研究也取得了重要进展，为理解其在RCC中的潜在作用提供了重要参考和类比。例如，在胶质母细胞瘤干细胞（Glioblastoma Stem Cells, GSCs）中，METTL3通过稳定SOX2 mRNA激活HR修复通路；ALKBH5则促进HRR/NHEJ基因表达。在非小细胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC）中，METTL3通过稳定VANGL1 mRNA激活RAD51/TP53BP1介导的DDR。在鼻咽癌（Nasopharyngeal Carcinoma, NPC）中，YTHDC2通过增强胰岛素样生长因子1受体（Insulin-like Growth Factor 1 Receptor, IGF1R）的翻译来激活PI3K-AKT/S6通路；FTO则通过稳定OTUB1抑制铁死亡。在乳腺癌（Breast Cancer, BC）中，神经纤毛蛋白-1（Neuropilin-1, NRP1）通过WTAP下调Bcl-2 mRNA的稳定性，抑制辐射诱导的细胞凋亡。在食管鳞状细胞癌（Esophageal Squamous Cell Carcinoma, ESCC）中，METTL14/miR-99a-5p/TRIB2信号轴是调控核心。在宫颈癌（Cervical Cancer, CC）中，FTO通过稳定β-连环蛋白（β-catenin）mRNA增强放射抵抗；YTHDF3则通过加速RAD51D翻译来增强HR修复。
结论与展望
m6A RNA甲基化作为重要的表观遗传调控机制，在肿瘤发展、进展和治疗抵抗中扮演着关键角色。在肾细胞癌中，m6A甲基化通过调节mRNA的稳定性、剪接和翻译效率，深刻影响肿瘤细胞的增殖、迁移、代谢重编程等过程。在放射抵抗方面，m6A甲基化通过调控DNA损伤修复、代谢通路重编程和关键信号通路激活，调节多种肿瘤对放射治疗的耐受性。靶向干预m6A修饰通路中的关键基因，例如使用FTO或METTL3的小分子抑制剂，为改善肿瘤放射敏感性提供了新的治疗策略。这些方法可以策略性地整合到核医学范式中，例如将m6A靶向放射增敏剂与放射性配体疗法结合，或利用它们增强放射免疫治疗中的远隔效应。
然而，对于m6A甲基化在不同肿瘤中的生物学功能和潜在分子机制的理解仍存在显著空白。未来研究应优先在RCC特异性模型中验证具体假设，例如：（1）“METTL14/YTHDF2轴”是否直接调控辐射下RCC细胞中HIF-1α mRNA的稳定性和蛋白积累？（2）“FTO/SLC1A5/谷氨酰胺代谢通路”是否确实在辐射应激下为RCC细胞提供了生存优势？（3）m6A阅读蛋白如“YTHDF3或IGF2BPs”是否直接结合并调控RCC中DDR基因（如RAD51）的mRNA，从而影响修复效率？回答这些问题对于将m6A生物学转化为有意义的RCC临床应用至关重要。
展望未来，将m6A研究与尖端技术相结合，有望实现个性化的癌症治疗。近年来，物联网（Internet of Things, IoT）概念在医疗实践中的引入带来了革命性的突破。在RCC的背景下，物联网设备和人工智能驱动的分析可以促进对患者放疗和m6A靶向药物反应的实时监测。通过分析大规模组学数据和临床参数，这些技术有助于识别基于m6A的放射抵抗生物标志物，预测治疗效果并优化联合治疗策略，最终为RCC更精准有效的管理铺平道路。
