《ACS Catalysis》：Catalytic Atroposelective Nucleophilic Chlorination for the Synthesis of Chlorinated Atropisomers via Dual Photoredox/Nickel Catalysis
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本文报道了一种创新性的双光氧化还原/镍协同催化策略，实现了外消旋异质双芳基三氟甲磺酸酯的高效、高对映选择性的亲核氯代反应。该研究巧妙利用氯离子作为温和亲核试剂，通过能量转移（EnT）机制激发关键镍中间体，成功克服了C-Cl键还原消除的高能垒难题。其核心意义在于：首次实现了光氧化还原/Ni催化的不对称C-Cl偶联，为轴手性卤化物的合成提供了灵活可控的新路径（可切换KR或DyKAT过程），显著推动了催化不对称亲核卤代，特别是氯代反应领域的发展。
引言
轴手性现象在自然界中普遍存在，其独特的性质使其在药物化学、材料科学和不对称催化领域具有广泛应用前景。其中，轴向手性（杂）双芳基卤化物是一类重要的轴手性分子，不仅广泛存在于天然产物、生物活性分子和手性催化剂中，还能作为关键合成前体，通过C-X键的转化获得众多高价值轴手性化合物。因此，发展高效催化不对称方法来构建这类骨架在过去几十年中备受关注。
在众多合成策略中，催化不对称卤代反应已成为合成轴向手性（杂）双芳基卤化物最直接有效的方法之一。然而，现有方法主要依赖于使用亲电卤化试剂（X+）的有机催化或过渡金属（TM）催化的不对称C-H官能团化反应。与之形成鲜明对比的是，催化不对称亲核卤代反应（使用亲核卤化试剂X–）的研究仍十分罕见，尤其是使用稳定、低成本和环境友好的亲核氯源的氯代反应，远未像溴代和碘代反应那样成熟。此外，尽管芳基氯化物（包括氯化双芳基轴手性异构体）具有高稳定性、独特的生物活性和进一步功能化的潜力，当前的催化不对称卤代反应仍主要依赖于有机催化，而过渡金属催化方法（特别是使用低成本、地球储量丰富的金属）则鲜有报道。因此，该领域面临的主要挑战包括：（1）发展不对称亲核卤代反应；（2）设计新型不对称氯代策略；（3）建立过渡金属（特别是低成本金属）催化的不对称卤代反应。
为应对这些挑战，研究者基于在轴向手性杂环催化不对称合成方面的经验，设计了利用过渡金属催化的不对称C-Cl交叉偶联反应来实现不对称亲核氯代的策略。在此设计中，以外消旋或前手性（杂）双芳基拟卤化物作为有效的芳基亲电试剂，氯离子作为亲核试剂，从而实现TM催化的不对称C-Cl交叉偶联，并促进轴向手性（杂）双芳基氯化物的合成。然而，实现这一设计需要解决几个关键难题：（1）氯离子固有的弱亲核性；（2）C-Cl键形成过程中还原消除步骤的高能垒；（3）开发一种能同时控制C-Cl交叉偶联反应活性和对映选择性的高效TM催化体系；（4）可能涉及动力学拆分或动态动力学不对称转化的复杂反应过程。
考虑到这些难题，研究者认为双光氧化还原/镍催化是一个理想的TM催化体系。该体系兼容弱亲核试剂，并能通过光化学产生高活性镍中间体来降低还原消除能垒，是温和条件下构建碳-杂原子键的有力策略。与在非对映选择性碳-杂原子键形成中的成熟应用相比，双光氧化还原/镍催化在对映选择性转化中的应用明显滞后，亟需发展。因此，本文设计并实现了一种光氧化还原/Ni共催化的不对称亲核氯代反应，以外消旋异质双芳基三氟甲磺酸酯为底物，氯离子为亲核试剂。该反应通过能量转移途径进行，生成激发态镍（II）配合物作为关键中间体。值得注意的是，研究证明通过选择不同的光催化剂，可以切换反应过程，即在动力学拆分和动态动力学不对称转化过程之间进行控制。
结果与讨论
研究者以外消旋的N-异质双芳基三氟甲磺酸酯 1a 为模型底物，氯化锂为氯源开始了初步探索。在最佳条件下，使用光催化剂Ir(ppy)2(dtbbpy)PF6和手性配体 (S)-tBu-Pyox，反应顺利进行，以优异的对映选择性得到了目标氯代产物 (R)-2a。通过对配体、光催化剂、镍源、溶剂、碱和氯源的广泛筛选，研究者发现，使用苄基三乙基氯化铵作为氯源时，反应遵循动态动力学不对称转化过程，能以高产率和高对映选择性得到产物。令人欣喜的是，当使用有机光催化剂4CzIPN替代原来的光催化剂时，C-Cl偶联反应则转变为动力学拆分过程。在最优条件下，目标产物和回收的底物都能以优异的对映选择性和高选择性因子获得。
在获得优化条件后，研究者开始探究双光氧化还原/Ni催化的不对称亲核氯代反应的普适性。首先，在动态动力学不对称转化的标准条件下研究了异质双芳基三氟甲磺酸酯 1 的底物范围。一系列带有中性、缺电子和富电子取代基的外消旋异质双芳基三氟甲磺酸酯都能顺利参与此金属光氧化还原催化的动态动力学不对称转化氯代反应，以中等至良好的产率和良好至优异的对映选择性得到所需的轴向手性异质双芳基氯化物。甲酰基、卤素、芳基、酯基、氰基和烷氧基等多种官能团在该反应中均具有良好的耐受性。值得注意的是，反应性溴基团也与此条件兼容，生成了双卤代轴手性异构体，这为后续的连续转化提供了机会。此外，吡啶和吡嗪也可以作为此不对称亲核氯代反应的良好导向基团。
随后，研究者进一步评估了动力学拆分过程的底物范围。多种具有不同取代模式的外消旋异质双芳基三氟甲磺酸酯都能在此催化不对称亲核氯代反应中被有效拆分，以良好产率和良好至优异的对映选择性得到所需的轴向手性异质双芳基氯化物。令人印象深刻的是，被拆分的底物能以高对映选择性回收，并表现出中等到高的动力学拆分选择性。
为探索此催化不对称亲核氯代反应的潜在应用，研究者进行了放大反应和合成转化研究。首先，在已建立的条件下，轴向手性异质双芳基氯化物 (R)-2a能在合成有用的规模上获得，并保持优异的对映选择性。N-异质双芳基三氟甲磺酸酯 1a的拆分也能成功放大，以优异的对映选择性和高动力学拆分效率得到目标氯代产物和回收的底物。
鉴于轴向手性N-异质双芳基骨架在有机合成中的重要性，相应的氯化物可作为合成高价值轴手性化合物的关键前体。因此，为探索其合成潜力，研究者进行了一系列转化研究。对映体富集的异质双芳基氯化物 (R)-2a可作为通用的异质双芳基亲电试剂，用于各种过渡金属催化的交叉偶联反应，包括C-C、C-N、C-O、C-S和C-P偶联，以良好产率和保持的高对映选择性得到相应的烷基化、胺化、酯化、硫醚化和磷化产物。此外，(R)-2a的氧化及随后的Buchwald–Hartwig偶联能选择性地得到异喹啉-氨基萘N-氧化物。同时，研究者还利用手性双卤代轴手性异构体 (R)-2k中两个亲电位点的不同反应活性，通过连续的Suzuki–Miyaura和Kumada偶联反应实现了广泛的后期功能化，以高产率和保持的良好对映选择性得到产物。这些合成应用展示了催化不对称氯代反应的关键优势，揭示了其相对于成熟的溴代和碘代方法所具有的独特和互补作用。
为深入理解这种双催化不对称亲核氯代反应的机理，研究者进行了机理研究。一系列控制实验表明，镍催化剂、配体和可见光都是反应所必需的，缺少其中任何一项反应都无法进行。光开关实验进一步证明了反应对光的依赖性：反应在光照下进行，在黑暗期则停止。值得注意的是，在没有光催化剂的情况下，仅能检测到微量产物；但延长反应时间或在无光催化剂条件下进行紫外线照射，产物产率可显著提高。这些结果表明，该双催化体系是通过三重态能量转移途径而非单电子转移过程来促进C-Cl交叉偶联的。
为研究光催化剂在此双催化不对称亲核氯代反应中的作用，研究者进行了Stern–Volmer荧光猝灭实验。结果表明，光激发的光催化剂可被镍中间体猝灭，但不能被底物、氯源或碱猝灭。此外，三重态能量猝灭实验表明，加入已知的三重态能量猝灭剂会显著抑制反应效率。研究者进一步评估了具有不同三重态能量的光催化剂，结果显示反应效率与光催化剂的三重态能量相关，而非其氧化还原电位。这些实验为能量转移机理提供了有力证据。
为了更好地理解此不对称亲核氯代反应中可控的动力学拆分和动态动力学不对称转化过程，研究者在使用两种不同光催化剂的标准条件下进行了动力学研究。对于光催化剂PC1催化的动态动力学不对称转化过程，底物被逐步消耗，回收底物的对映选择性逐渐增加，产物则持续积累并始终保持高对映选择性。匹配和非匹配配体的对照实验表明，在匹配配体存在下，单一对映体底物能高效、立体专一性地转化为产物；而在非匹配配体存在下，转化率和选择性均很低。这些观察表明，当使用PC1作为光催化剂时，反应路径涉及外消旋底物的初始动力学拆分，随后通过动态动力学不对称转化过程实现对映汇聚性的产物生成。
对于光催化剂PC2催化的动力学拆分过程，时间过程分析显示，底物的消耗伴随着产物产率逐渐增加至约50%，同时回收底物的对映选择性在12小时内增强。在此期间，产物的对映选择性始终保持高水平。然而，超过12小时后，尽管底物继续消耗，产物的产率却开始下降。为阐明这一异常现象，研究者将单一对映体底物置于匹配或非匹配配体存在的反应条件下进行实验。结果显示，在匹配配体存在下，单一对映体底物能高效转化为产物；而在非匹配配体存在下，产物产率低、选择性差，同时还观察到了还原副产物的生成，这解释了未反应底物回收率相对较低的原因。这些动力学研究表明，PC2催化的外消旋底物的动力学拆分得益于两个底物对映体之间显著的反应速率差异。很可能，PC2催化的反应之所以仅导致动力学拆分，是因为还原副反应的速率超过了将非优势对映体转化为产物的动态动力学不对称转化过程的速率。
基于上述机理和动力学研究，并结合先前关于光氧化还原/Ni共催化的报道，研究者为此不对称C-Cl偶联反应提出了一个合理的、由能量转移介导的Ni(0/II/II/II/0)催化循环机理。首先，原位生成的Ni(0)-手性配体络合物与外消旋的N-异质双芳基三氟甲磺酸酯发生配位和氧化加成，形成环状镍物种。该步骤实现了两个底物对映体的高效动力学拆分，因为在使用特定构型手性配体时，优势对映体的氧化加成速度显著快于非优势对映体。因此，优势中间体快速生成，而非优势中间体的形成则较慢，导致未反应的底物逐渐富集。随后，与氯离子亲核试剂发生配体交换，将中间体转化为Ni(II)物种，该物种再与光激发的光催化剂发生能量转移，形成激发态Ni(II)物种。最后，该中间体发生还原消除，得到C-Cl偶联产物，从而完成镍催化循环。在使用PC1的催化体系中，活性镍中间体的差向异构化使得动态动力学不对称转化过程得以进行，主要生成单一对映体产物。相反，当使用PC2时，动态动力学不对称转化过程很可能被抑制，因为竞争性的副反应速度超过了镍中间体的差向异构化速度，因此仅实现了动力学拆分过程，而未能进入动态动力学不对称转化阶段。
结论
总之，本研究开发了一种在光氧化还原/镍协同催化下实现的高对映选择性N-异质双芳基三氟甲磺酸酯亲核氯代反应。该方法利用氯离子作为温和亲核试剂，并通过能量转移生成关键的激发态Ni(II)*中间体，从而促进了具有挑战性的C-Cl还原消除，为解决催化不对称卤代领域中的遗留难题提供了一种新颖方案。该双催化方案能在温和条件下，以高对映选择性获得多样化的轴向手性N-异质双芳基氯化物。值得注意的是，光催化剂的选择决定了反应路径，实现了在动力学拆分和动态动力学不对称转化之间的切换。这项工作不仅标志着催化不对称亲核氯代反应的重要进展，而且首次建立了光氧化还原/Ni共催化的不对称C-Cl偶联，为具有广泛适用性的轴向手性卤代N-异质双芳基化合物的不对称合成提供了新策略。此项研究将推动轴手性化学、光氧化还原/Ni共催化以及催化不对称C(sp2)-杂原子偶联化学的进一步发展。
方法部分
研究者提供了用于动态动力学不对称转化和动力学拆分过程的通用实验操作步骤。关键步骤均在氮气氛围的手套箱中进行，使用特定比例的催化剂、配体、底物、氯源和碱，在无水二氯甲烷溶剂中，于室温下使用特定功率的蓝色LED灯照射反应混合物。反应完成后，通过薄层色谱监测，并使用硅胶柱色谱法纯化得到纯产物。
